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Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ)

CID 10: A810 - Doença de Creutzfeldt-Jakob

Introdução

  • A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma encefalopatia espongiforme transmissível humana, caracterizada por disfunção cerebral progressiva que leva à morte [1][2]. Pertence ao grupo das doenças priônicas, causadas por príons, partículas proteicas infecciosas desprovidas de ácido nucleico, constituídas por agregados de folha beta pregueada resistentes à proteinase K [2].

  • O processo central da patogênese é a mudança conformacional da proteína priônica celular do hospedeiro, PrPC, para sua forma patológica, PrPSc [3]. A doença foi descrita em 1920 por Hans Creutzfeldt e, em 1921 e 1923, por Alfons Jakob; a denominação atual foi consolidada por Clarence J. Gibbs [2].

  • Incidência e distribuição

    • Cerca de 1 caso por milhão de habitantes por ano no mundo, com aproximadamente 350 casos diagnosticados por ano nos Estados Unidos [2]

      • Para a forma esporádica especificamente, 1 a 2 novos casos por milhão de habitantes por ano [2]

      • Estimativa global de 1 a 2 novos casos por milhão de habitantes por ano, sem preferência por sexo [4]

    • Ásia, com ressalva de subnotificação e subdiagnóstico em regiões remotas e de poucos recursos [4]

      • Japão: 1 a 6 casos por milhão por ano [4]

      • China: cerca de 1 a 2 casos por milhão por ano, com subnotificação considerada expressiva em províncias rurais [4]

      • Coreia do Sul, Taiwan, Hong Kong e Singapura: 1 a 2 casos por milhão por ano [4]

      • Índia: incidência presumivelmente menor, possivelmente por capacidade diagnóstica limitada em áreas rurais [4]

  • Distribuição por forma clínica: as fontes divergem

    • Aproximadamente 84% esporádica, 10% a 15% hereditária e menos de 6% iatrogênica [1]

  • Brasil

    • Conforme o protocolo de 2018, a vigilância da DCJ é coordenada pela CGDT/DEVIT/SVS/MS desde 2005 [1]. A Secretaria de Vigilância em Saúde passou posteriormente a denominar-se Secretaria de Vigilância em Saúde e Ambiente, mudança visível no próprio endereço de publicação do documento; confira a estrutura e a base normativa vigentes junto ao Ministério da Saúde antes de citar a nomenclatura como atual

    • Entre 2005 e 2014 foram notificados 603 casos suspeitos: 55 confirmados, 52 descartados, 92 indefinidos e 404 com classificação final ignorada ou em branco [1]

      • Desde a instituição da vigilância, nenhum caso da forma variante foi confirmado no país [1]

    • Entre 2005 e 2021 foram registradas 1.576 notificações de casos suspeitos, segundo a página institucional do Ministério da Saúde [7]

      • São Paulo com 32,5% (512), Paraná com 12,0% (189) e Minas Gerais com 10% (158) [7]

      • Faixa de 55 a 74 anos com 60,2% (994) do total [7]

      • Sexo feminino com 53,6% (845) e masculino com 46,3% (730) [7]

Classificação e formas clínicas

Quatro formas: esporádica, hereditária, iatrogênica e a nova variante [1].

  • DCJ esporádica

    • Forma mais frequente, decorrente do enovelamento anômalo de isoformas normais da PrP sem gatilho aparente [2]

    • Não apresenta padrão de transmissibilidade reconhecível [1]

    • Sem fonte infecciosa nem evidência de doença familiar [5]

    • Subtipos: insônia fatal esporádica e prionopatia variavelmente sensível à protease [2]

  • DCJ hereditária ou genética

    • Decorre de mutação hereditária do gene PRNP, com padrão autossômico dominante [2]

    • Subtipos: DCJ familiar, insônia familiar fatal e síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker [2]

  • DCJ iatrogênica

    • Resulta da transmissão acidental por equipamentos cirúrgicos contaminados, transplante de córnea ou de dura-máter, ou administração de hormônio de crescimento extraído de hipófise de cadáveres [1]

    • Surtos identificados por injeção de hormônio de crescimento de origem humana e por transplante de dura-máter ou córnea de doador infectado [3]

  • Variante da DCJ (vDCJ)

    • Transmitida pelo consumo de carne de gado ou derivados contaminados com encefalopatia espongiforme bovina [1]

    • Acomete predominantemente pessoas jovens, com idade média de 28 anos no momento do óbito, e inicia-se com sintomas psiquiátricos inespecíficos e sensoriais, incluindo disestesias e parestesias [1]

Kuru e demais prionopatias humanas: o estatuto nosológico diverge entre as fontes

  • Kuru é doença do povo Fore de Papua Nova Guiné, decorrente do consumo ritual de encéfalo de parentes mortos, prática interrompida na década de 1950 [2]

  • StatPearls classifica kuru, DCJ iatrogênica e DCJ variante como subtipos de uma categoria de "DCJ infecciosa", e classifica a insônia fatal esporádica e a prionopatia variavelmente sensível à protease como subtipos de DCJ esporádica [2]

  • A revisão brasileira trata kuru, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insônia familiar fatal e prionopatia variavelmente sensível à protease como outras doenças priônicas humanas, distintas da DCJ [5]

  • O protocolo nacional reconhece apenas quatro formas de DCJ e não inclui o kuru entre elas [1]

Idade de início: as fontes divergem

  • Média de 62 anos, com relato em faixas mais jovens e mais velhas; razão homem para mulher de 1:1 [2]

  • Pacientes com DCJ esporádica tipicamente entre 55 e 75 anos [2]

  • Média de cerca de 62 anos na forma esporádica [5]

  • Média de 64,8 anos (DP 9,4) em coorte de 115 pacientes com DCJ provável ou definida [6]

  • Acometimento principal entre 55 e 75 anos, com início entre 60 e 65 anos na forma esporádica e entre 40 e 50 anos na familiar [4]

  • Casos adquiridos são raros e afetam tipicamente adultos jovens, com média de 29 anos [2]

Idade e duração na variante: as fontes divergem

  • Idade média de início de 26 anos e duração de cerca de 14 meses [5]

  • Idade média de início de 27 anos [4]

  • Duração mediana da doença entre 13 e 14 meses e idade mediana ao óbito de 28 anos [2]

  • Idade média de 28 anos no momento do óbito [1]

Quadro clínico

O quadro típico consiste em demência progressiva (até dois anos) associada a ataxia, distúrbios visuais e cerebelares, espasmos musculares e alterações de comportamento [1]. A apresentação é heterogênea e varia conforme o subtipo [2].

Pródromos

  • Ansiedade, tontura, visão borrada, astenia e comportamento incomum [5]

  • Vertigem, cefaleia, fadiga e distúrbios do sono nas fases iniciais da forma esporádica [2]

Manifestações por domínio

  • Neuropsiquiátricas [2]

    • Demência, alterações comportamentais, afasia, apraxia, síndromes do lobo frontal

    • Comprometimento de concentração, memória e julgamento

    • Depressão, apatia, ansiedade, distúrbios do sono

    • Sintomas psicóticos, sobretudo alucinações visuais

  • Movimentos involuntários: mioclonia, tremor, coreoatetose e hemibalismo [2]

  • Manifestações cerebelares: nistagmo e ataxia [2]

  • Sinais do trato corticoespinhal: resposta plantar em extensão, distonia, rigidez e hipocinesia [2]

Frequência dos achados: cenários distintos que não podem ser fundidos

  • Mioclonia

    • Presente em 90% dos casos, frequentemente desencadeada por estímulos sensoriais variados [5]

    • Presente em 63 de 115 pacientes (55%) em algum momento da doença [6]

    • Presente em 31 de 115 pacientes (27%) na apresentação inicial [6]

    • Persiste durante o sono e pode ser desencadeada por sons altos ou luzes intensas [2]

  • Manifestações cerebelares em aproximadamente dois terços dos pacientes [5]

  • Sinais do trato corticoespinhal, incluindo hiper-reflexia, sinal de Babinski e espasticidade, em 40% a 80% dos casos [5]

  • Achados ao longo da doença em coorte de 115 pacientes [6]

    • Demência rapidamente progressiva: 111 (97%)

    • Sinais visuais ou cerebelares: 101 (88%)

    • Mioclonia: 63 (55%)

    • Sinais piramidais ou extrapiramidais: 50 (43%)

    • Mutismo acinético: 8 (7%)

  • Achados na apresentação inicial na mesma coorte [6]

    • Demência rapidamente progressiva: 90 (77%)

    • Sinais visuais ou cerebelares: 74 (64%)

    • Mioclonia: 31 (27%)

    • Sinais piramidais ou extrapiramidais: 29 (25%)

    • Mutismo acinético: 4 (3%)

Apresentação dominante e queixa de entrada

  • Em coorte de 115 pacientes avaliados em centros terciários, com mediana de 8,7 semanas (IIQ 2,3 a 21,9) entre o início dos sintomas e a primeira avaliação [6]:

    • Apresentação dominante: cognitiva 49 (43%), global 28 (24%), cerebelar 22 (19%), motora 12 (10%) e psiquiátrica 4 (3%) [6]

    • Queixa que motivou a consulta neurológica: dificuldades cognitivas 66 (57%), alterações da marcha 53 (46%), alterações comportamentais 26 (23%), queixas sensoriais 22 (19%), queixas visuais 19 (17%) e sintomas motores 14 (12%) [6]

Variantes focais

  • Definidas pelo achado neurológico predominante, que reflete o acometimento preferencial de determinadas regiões encefálicas [5]:

    • Variante de Heidenhain, predominantemente visual [5]

    • Variante de Oppenheimer-Brownell, predominantemente cerebelar [5]

    • Formas cognitiva e afetiva [5]

Evolução

  • Confusão, desorientação e comprometimento cognitivo de agravamento rápido, com perda progressiva da mobilidade e da fala até o estado comatoso [2]

  • Infecções como pneumonia podem ser fatais [2]

  • O estágio final caracteriza-se por mutismo acinético [5]

  • Nos estágios avançados o paciente encontra-se acinético e mudo, com espasticidade e rigidez graves [3]

Fenômeno do membro alienígena

  • Distúrbio do movimento raro em que o paciente tem a sensação de que um dos membros não lhe pertence, com movimentos automáticos. Relaciona-se às regiões motoras encefálicas, incluindo a faixa motora e os núcleos da base. É mais frequentemente relatado em outras doenças priônicas [4].

Formas hereditária e variante

  • Pacientes com DCJ genética são habitualmente mais jovens que os da forma esporádica, manifestam inicialmente alterações comportamentais e cognitivas e, nos meses seguintes, incoordenação e anormalidades do movimento; pode haver história familiar de manifestações neurológicas semelhantes [2]

  • A síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker tem progressão lenta e o óbito pode ocorrer somente após até 10 anos [2]

  • Pacientes com vDCJ apresentam-se inicialmente com sintomas psiquiátricos, alterações comportamentais e disestesias dolorosas; distúrbios do movimento podem surgir precocemente, mas a demência costuma ser um sinal tardio [2]

Achados atípicos

  • Anormalidades de nervos cranianos, envolvimento do sistema nervoso periférico e disfunção vestibulococlear são raros na DCJ e devem levantar a suspeita de diagnóstico alternativo [2].

Fisiopatologia e histopatologia

Fisiopatologia

  • A PrPC é uma proteína neuronal normal de composição predominantemente alfa-helicoidal e de espiral aleatória [2]. Os príons se propagam associando-se às isoformas celulares normais da PrP e convertendo as alfa-hélices em folhas beta pregueadas indigeríveis [2].

  • A conversão de PrPC em PrPSc decorre de um evento estocástico, como ocorre na DCJ esporádica; de instabilidade proteica resultante de mutação, o que caracteriza as formas genéticas; ou do contato com tecido infectado, o que explica as formas transmitidas e iatrogênicas [3].

  • O PrPSc autopropaga-se e acumula-se em todo o encéfalo. Os agregados de folha beta pregueada, quimicamente muito estáveis, causam desarranjos no enovelamento proteico intracelular, na ubiquitinação e no tráfego intracelular dos neurônios acometidos. Os astrócitos podem sofrer edema e degeneração em reação à lesão induzida pelo príon, resultando em neurodegeneração [2].

  • O período de incubação pode prolongar-se por até 30 anos [1].

Histopatologia

  • O exame macroscópico do encéfalo pode não revelar anormalidades [2]. À microscopia óptica observam-se [2]:

    • Vacuolização ou degeneração espongiforme, mais evidente no córtex cerebral, no núcleo caudado, no tálamo, no putame e na camada molecular do cerebelo

    • Perda neuronal

    • Gliose astrocitária, ou proliferação fibrosa dos astrócitos, predominantemente na substância cinzenta

    • Placas amiloides em alguns indivíduos

  • A tríade histopatológica característica consiste em alterações espongiformes, perda neuronal e gliose sem inflamação, acompanhadas de agregados de proteína priônica anômala derivada do hospedeiro [3].

Base molecular da heterogeneidade

  • A heterogeneidade fenotípica decorre em grande parte de duas variáveis [3]:

    • Diferenças estruturais da PrP anômala digerida por protease, designadas tipo 1 ou tipo 2 [3]

    • Polimorfismo de metionina e valina no códon 129 do PRNP [3]

  • Essas alterações sustentam o conceito de que existem cepas humanas de doença priônica [3].

  • Frequência e duração dos subtipos esporádicos: as fontes descrevem recortes distintos

    • StatPearls, com percentuais e durações [2]

      • MM1 e MV1 somam 70% dos casos e correspondem ao fenótipo clássico, de início na meia-idade ou tardio, com demência rapidamente progressiva e mioclonia e ataxia precoces [2]

      • MV2 é a variante de placa kuru, cerca de 10% dos casos esporádicos, com demência progressiva e sintomas psiquiátricos proeminentes e duração de aproximadamente 17 meses [2]

      • VV2 é a variante atáxica, com ataxia no início ou como achado isolado, e duração de cerca de 7 a 9 meses [2]

      • MM2 talâmico corresponde à insônia fatal esporádica, presente em 2% dos casos, com duração média de 15,6 meses e hiperatividade psicomotora, ataxia, insônia e comprometimento cognitivo [2]

      • MM2 cortical corresponde a 2% dos casos, com demência predominante e duração média de 15,7 meses; sinais visuais e cerebelares raramente descritos à apresentação [2]

      • VV1 corresponde a 1% dos casos, com idade de início mais jovem, demência progressiva e duração média de 15,3 meses [2]

    • Revisão do NEJM, sem percentuais: os subtipos esporádicos mais comuns são MM1, MV1, VV2 e MV2, ao passo que VV1 e MM2 são raros [3]

    • Coorte de 115 pacientes, com 35 tipados molecularmente: MM1 12 (34%), VV2 6 (17%), MV1-2 5 (14%), MV1 4 (11%), MM1-2 2 (6%), MM2 2 (6%), MV2 2 (6%), VV1 1 (3%) e VV1-2 1 (3%) [6]

  • Mutações do PRNP

    • Mais de 20 mutações patogênicas foram descritas no PRNP, o gene que codifica a PrP, incluindo mutações implicadas nas formas familiares de DCJ, na insônia familiar fatal e na síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker [3]. O gene localiza-se no cromossomo 20 [4].

      • E200K, troca de ácido glutâmico por lisina no códon 200: DCJ genética, comum na Europa, associada às formas clássicas [4]

      • D178N, troca de ácido aspártico por asparagina no códon 178: produz dois fenótipos clínica e patologicamente distintos, determinados pelo alelo do códon 129 em cis, conforme o estudo que estabeleceu a relação [8]

        • Haplótipo Met129 com Asn178: insônia familiar fatal [8]

        • Haplótipo Val129 com Asn178: subtipo de DCJ familiar [8]

        • A tabela de [4] inverte essa relação, ao registrar que a mutação é "frequentemente associada ao alelo V129" e "leva à insônia familiar fatal". Não utilizar a formulação da tabela para aconselhamento genético

        • O princípio geral de que o polimorfismo do códon 129 determina a heterogeneidade fenotípica é sustentado de forma independente [3]

      • V210I, troca de valina por isoleucina no códon 210: forma distinta de DCJ genética [4]

      • P102L, troca de prolina por leucina no códon 102 [4]

        • A tabela de origem classifica a mutação como DCJ genética associada a progressão mais lenta; o corpo do mesmo artigo afirma que a mutação P102L está associada à síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker [4]. A contradição é interna à fonte

        • A progressão lenta descrita corresponde ao curso da síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, na qual o óbito pode ser retardado por até 10 anos [2]

      • Q160K, troca de glutamina por lisina no códon 160: mutação rara [4]

      • T188K, troca de treonina por lisina no códon 188: mutação rara [4]

      • M129V, troca de metionina por valina no códon 129: polimorfismo que interage com outras mutações, como a D178N, e influencia a apresentação da doença [4]. Duas doenças fenotipicamente distintas ligadas a uma única mutação patogênica podem ser determinadas por esse polimorfismo comum [8]

Avaliação diagnóstica

A DCJ é um desafio diagnóstico porque se apresenta de forma semelhante a outras condições com demência rapidamente progressiva [2]. A investigação combina exame clínico, neuroimagem, eletrofisiologia e biomarcadores; nenhum exame isolado estabelece o diagnóstico em vida [1][2].

Triagem inicial da demência rapidamente progressiva

  • Exames recomendados para avaliação da demência rapidamente progressiva [2]:

    • Hemograma completo, painel metabólico completo, magnésio sérico

    • Velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa, fator antinuclear

    • Provas de função tireoidiana, vitamina B12

    • Sorologia para HIV, VDRL, reagina plasmática rápida, titulação para doença de Lyme

    • Anticorpos autoimunes

    • Urinálise

    • Estudo do líquido cefalorraquidiano, incluindo glicose, bandas oligoclonais e contagem celular com diferencial

    • Proteína 14-3-3 no líquido cefalorraquidiano

Exames indicativos segundo o protocolo nacional

  • Eletroencefalograma, ressonância magnética de crânio e tomografia computadorizada auxiliam a investigação clínica e a classificação dos casos [1]. A nota de rodapé do fluxo de investigação lista como exames indicativos EEG, RM, TC, proteína 14-3-3 e proteína TAU [1].

  • A proteína TAU liquórica também consta do instrumento oficial de coleta: o campo 48 da Ficha de Investigação registra "Proteína TAU no LCR", com as opções normal, aumentada, em análise e não realizada [1]. Entretanto, o corpo do protocolo não discute o exame, não define ponto de corte e não o posiciona em nenhum critério de classificação [1]. Para o valor de corte, ver a seção Biomarcadores liquóricos.

  • A Ficha de Investigação categoriza os demais exames da seguinte forma [1]:

    • Ressonância magnética (campo 45): normal com difusão; normal sem difusão; típica com difusão; outras anormalidades; não realizada

    • EEG (campo 46): normal; típico; atípico; não realizada

    • Proteína 14-3-3 no LCR (campo 47): ausente; presente; inconclusivo; em análise; não realizada

    • Análise genética do PRNP (campo 49): presença de mutação; ausência de mutação; em análise; não realizada

    • Biópsia cerebral (campo 50) e necrópsia cerebral (campo 51) com encefalopatia espongiforme: ausente; presente; em análise; não realizada

    • Imuno-histoquímica para proteína priônica patológica (campo 52): negativa; positiva; em análise; não realizada

Ordem de prioridade sugerida pelas fontes internacionais

  • Em coorte da era pós RT-QuIC, os exames com melhor desempenho na primeira avaliação foram o RT-QuIC liquórico, a tau total liquórica acima de 1149 pg/mL e as alterações estereotipadas de sinal na ressonância magnética; a mioclonia e as descargas periódicas no EEG tiveram rendimento diagnóstico baixo [6]

  • A combinação de achados característicos na RM com alteração liquórica, definida como tau total elevada ou RT-QuIC positivo, identificou todos exceto 3 pacientes na apresentação, com sensibilidade combinada de 107 de 110 (97%) [6]

  • Diante de suspeita diagnóstica persistente com exames iniciais negativos ou indeterminados, RM, tau total liquórica e RT-QuIC devem ser repetidos [6]

  • A tomografia computadorizada de crânio costuma ser normal e é útil sobretudo para excluir outras condições [5].

Critérios diagnósticos

Coexistem conjuntos de critérios distintos. Os critérios da Organização Mundial da Saúde publicados em 1998, que se apoiavam em achados clínicos, de EEG e liquóricos, foram tornados obsoletos pelo advento da ressonância magnética e do teste genético [2].

Critérios do Ministério da Saúde (vigentes no Brasil)

Definições de caso para a vigilância [1]

  • Caso suspeito: demência progressiva (até dois anos) com pelo menos dois dos seguintes sinais ou sintomas: mioclonias; distúrbios visuais ou cerebelares; sinais piramidais ou extrapiramidais; mutismo acinético, com ou sem sinais psiquiátricos no início da doença; sintomas sensoriais dolorosos e persistentes e disestesias

  • Caso confirmado

    • DCJ esporádica: confirmação neuropatológica padrão e/ou confirmação de proteína do príon protease-resistente por imunocitoquímica ou Western blot e/ou presença de fibrilas positivas para PrPsc, sem requisito adicional

    • DCJ hereditária: a mesma confirmação laboratorial acima, acrescida de mutação reconhecida da PrP patogênica e de parente de primeiro grau com DCJ definida ou provável

    • DCJ iatrogênica: a mesma confirmação laboratorial acima, acrescida de risco iatrogênico reconhecido

    • vDCJ: confirmação neuropatológica com alterações espongiformes e deposição extensiva de PrP com formação de numerosas placas no córtex e no cerebelo, acrescida de desordem neuropsiquiátrica progressiva

  • Caso inconclusivo: caso suspeito sem realização de exame neuropatológico que evoluiu ao óbito em até dois anos da data de início dos sintomas; ou caso suspeito com realização de exames inespecíficos que não evoluiu ao óbito em até dois anos da data de início dos sintomas

  • Caso descartado: caso com outro diagnóstico confirmado por exame clínico e laboratorial ou que não atenda aos critérios acima; ou caso suspeito que não evoluiu ao óbito após dois anos da data de início dos sintomas

Classificação das formas clínicas [1]

  • DCJ esporádica

    • Possível: demência progressiva e EEG não característico ou não realizado; duração dos sinais e sintomas menor que dois anos até o óbito; e pelo menos duas das quatro manifestações clínicas (mioclonia, distúrbio visual ou cerebelar, disfunção piramidal ou extrapiramidal, mutismo acinético)

    • Provável: demência progressiva; e pelo menos duas das quatro manifestações clínicas; e EEG típico durante a doença de qualquer duração; e/ou líquor positivo para a proteína 14-3-3 e duração clínica menor que dois anos até o óbito. Aplica-se na ausência de diagnóstico alternativo identificado pela anamnese médica de rotina

    • Definida: confirmação neuropatológica padrão; e/ou confirmação de proteína do príon protease-resistente por imunocitoquímica ou Western blot e/ou presença de fibrilas positivas para PrPsc

  • DCJ iatrogênica

    • Provável: síndrome cerebelar progressiva em receptores de hormônios da hipófise; DCJ provável com risco iatrogênico conhecido

    • Definida: DCJ com risco iatrogênico reconhecido

  • DCJ hereditária

    • Provável: DCJ provável ou definida com existência de parente de primeiro grau portador da doença; ou transtorno neuropsiquiátrico progressivo com mutação genética específica associada à doença

    • Definida: DCJ definida com mutação reconhecida da PrP patogênica e DCJ definida ou provável em parente de primeiro grau

  • vDCJ, classificada por conjuntos de critérios

    • Grupo I: (a) desordem neuropsiquiátrica progressiva; (b) duração da doença maior que seis meses; (c) investigação de rotina não sugere diagnóstico alternativo; (d) sem história de potencial exposição iatrogênica; (e) nenhuma evidência de DCJ hereditária

    • Grupo II: (a) sinais e sintomas psiquiátricos precoces, incluindo depressão, ansiedade, apatia, isolamento e confusão mental; (b) sinais e sintomas sensoriais dolorosos e persistentes, inclusive disestesias; (c) ataxia; (d) mioclonias ou coreia ou distonias; (e) demência

    • Grupo III: (a) EEG não mostra a aparência típica de DCJ esporádica, definida como complexos periódicos generalizados de aproximadamente um por segundo, ou EEG não realizado; (b) presença de hipersinal simétrico no pulvinar do tálamo, relacionado à intensidade de sinal de outros núcleos de massa cinzenta profunda e da massa cinzenta cortical

    • Grupo IV: (a) biópsia de tonsila cerebelar positiva, não recomendada de rotina nem em casos com EEG típico de DCJ esporádica, porém útil em casos suspeitos nos quais as características clínicas são compatíveis com vDCJ e a ressonância não mostrou o hipersinal pulvinar bilateral

    • Possível: Grupo I mais quatro dos cinco sinais ou sintomas do Grupo II mais o item A do Grupo III

    • Provável: Grupo I mais quatro dos cinco sinais ou sintomas do Grupo II mais os itens A e B do Grupo III; ou Grupo I e item A do Grupo IV

    • Definida: item A do Grupo I e confirmação neuropatológica de vDCJ

Critérios de vigilância da DCJ esporádica, Reino Unido e Europa, vigentes desde 1 de janeiro de 2017

O quadro de origem intitula-se "critérios diagnósticos para vigilância da doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica a partir de 1 de janeiro de 2017" e é descrito no corpo do mesmo artigo como o conjunto de critérios diagnósticos atualmente usado na Europa, com base no protocolo da unidade de vigilância de Edimburgo [5]. Aplicam-se à forma esporádica e não foram construídos para as formas iatrogênica, hereditária ou variante, que no Brasil seguem os critérios próprios do protocolo nacional apresentados acima [1].

  • Definida: síndrome neurológica progressiva e confirmação neuropatológica, imuno-histoquímica ou bioquímica

  • Provável

    • I mais dois de II e eletroencefalograma típico; ou

    • I mais dois de II e ressonância magnética de crânio típica; ou

    • I mais dois de II e 14-3-3 liquórica positiva; ou

    • Síndrome neurológica progressiva e RT-QuIC positivo em líquido cefalorraquidiano ou em outros tecidos

  • Possível: I mais dois de II mais duração menor que 2 anos

  • I: comprometimento cognitivo rapidamente progressivo

  • II: (A) mioclonia; (B) distúrbios visuais ou cerebelares; (C) achados piramidais ou extrapiramidais; (D) mutismo acinético

  • Eletroencefalograma típico corresponde a complexos periódicos generalizados; ressonância típica corresponde a hipersinal em caudado ou putame, ou em pelo menos duas regiões corticais (temporal, parietal ou occipital) em difusão ou em FLAIR

Divergência entre o critério nacional e os critérios internacionais

  • Divergência de maior consequência prática na avaliação diagnóstica.

    • O protocolo nacional vigente ancora o caso provável de DCJ esporádica no EEG típico e na proteína 14-3-3 liquórica, e não menciona o RT-QuIC em nenhum de seus pontos [1]

    • Os critérios do Reino Unido vigentes desde 2017 admitem o diagnóstico de provável por síndrome neurológica progressiva associada a RT-QuIC positivo, isoladamente [5]

    • O RT-QuIC é hoje recomendado por comitê de especialistas como parte essencial da avaliação diagnóstica [3], e a proteína 14-3-3 apresentou sensibilidade de 60% na era pós RT-QuIC [6]

Consequência operacional: um paciente com síndrome neurológica rapidamente progressiva, RT-QuIC positivo, EEG sem complexos periódicos e 14-3-3 negativa não preenche critério de DCJ esporádica provável pelo protocolo nacional [1], mas preenche o critério de provável pelos critérios do Reino Unido [5]. A notificação e a classificação para a vigilância brasileira devem seguir o protocolo nacional; a conduta diagnóstica assistencial deve considerar que o resultado do RT-QuIC positivo tem valor diagnóstico independentemente de o critério nacional ainda não o incorporar.

Divergência adicional: o protocolo nacional declara positividade da 14-3-3 em 90% dos casos [1], valor discrepante da sensibilidade de 60% observada em coorte da era pós RT-QuIC [6] e da acurácia de 70,4% relatada em capítulo de referência [2].

Diagnóstico diferencial

A demência rapidamente progressiva tem diagnóstico diferencial amplo, que inclui condições vasculares, neurodegenerativas, autoimunes, infecciosas, tromboembólicas, neoplásicas, iatrogênicas e tóxico-metabólicas [2].

  • Condições vasculares: acidente vascular cerebral, infartos múltiplos, angiopatia amiloide cerebral e encefalopatia hipertensiva; vasculite e linfoma intravascular também podem manifestar-se como demência rapidamente progressiva [2]

  • Condições neurodegenerativas e outras frequentemente confundidas com DCJ: demência com corpos de Lewy, encefalite autoimune, doença de Alzheimer e transtorno psiquiátrico primário [5]

  • Encefalites e meningites crônicas devem ser descartadas na investigação clínica [1]

Considerações

  • Os estudos de imagem ajudam a excluir causas vasculares e neoplásicas; os exames de sangue e de líquido cefalorraquidiano detectam condições autoimunes, infecciosas, metabólicas e neurodegenerativas [2]

  • Considerando a idade média de início, é possível que alguns casos de DCJ sejam confundidos com outras condições neurológicas que acometem comumente o idoso [5]

  • A doença priônica deve ser considerada na avaliação de todo paciente com demência rapidamente progressiva [2]

Notificação e vigilância no Brasil

A DCJ integra a Lista Nacional de Doenças de Notificação Compulsória desde 2005 [7]. O protocolo de 2018 registra que a lista é definida pela Portaria de Consolidação GM/MS nº 4, de 28 de setembro de 2017, e que a vigilância é coordenada pela CGDT/DEVIT/SVS/MS desde 2005 [1].

Quem notifica e como

  • A identificação do caso suspeito ocorre normalmente nos serviços de assistência de média e alta complexidade [1]

  • A notificação cabe ao profissional ou serviço de saúde, público ou privado, que suspeitar da doença [1]

  • Preencher a Ficha de Notificação e Investigação da doença de Creutzfeldt-Jakob e enviá-la à vigilância epidemiológica local [1]

  • Concomitantemente, registrar o caso no Sinan por meio da Ficha de Notificação/Conclusão [1]

  • A unidade de saúde deve registrar a ficha no Sinan em até 7 dias da data da notificação e inserir as informações da investigação no campo "Informações complementares" [1]

  • A unidade de saúde encaminha cópia digitalizada da Ficha de Investigação ao núcleo de vigilância epidemiológica do município, que a encaminha à vigilância estadual, e esta ao nível federal [1]

  • Na ausência de área técnica estadual responsável especificamente pela vigilância da DCJ, os casos suspeitos devem ser informados ao Centro de Informações Estratégicas de Vigilância em Saúde (Cievs) [1]

  • A ficha e as informações necessárias ao encerramento do caso devem ser enviadas à CGDT/DEVIT/SVS/MS pelo e-mail dcj@saude.gov.br [1]

  • Dois ou mais casos suspeitos no mesmo período e com vínculo epidemiológico seguem o fluxo de notificação de surtos [1]

Investigação epidemiológica: fatores a pesquisar [1]

  • Forma variante: viagens ao exterior, em especial a países com histórico de casos de encefalopatia espongiforme bovina; consumo de carne ou derivados importados desses países; idade inferior a 65 anos

  • Forma familiar: existência de casos semelhantes em parentes de primeiro grau

  • Forma iatrogênica: antecedentes de cirurgia com enxerto de dura-máter, transplante de córnea, uso invasivo de eletrodos e tratamento com hormônios da hipófise procedentes de cadáveres humanos

  • Forma esporádica: ausência de padrão de transmissibilidade

Investigação clínica [1]

  • Deve ser realizada por profissional médico, preferencialmente neurologista, infectologista ou psiquiatra

  • O quadro deve ser investigado para identificar os sinais e sintomas típicos e para realizar o diagnóstico diferencial

Encerramento do caso [1]

  • O prazo de acompanhamento é de até dois anos (730 dias) após a data de início dos sintomas

  • Realizado exame neuropatológico: o caso é encerrado como confirmado ou descartado

  • Não realizado exame neuropatológico e paciente falecido: registrar "óbito sem diagnóstico confirmatório" no campo de observações adicionais do Sinan e classificar como inconclusivo na Ficha de Investigação

  • Não realizado exame neuropatológico e paciente vivo: continuar a investigação e registrar os dados do diagnóstico diferencial

Investigação do óbito [1]

  • A causa do óbito por DCJ deve ser definida por confirmação neuropatológica padrão, e/ou confirmação de proteína do príon protease-resistente por imunocitoquímica ou Western blot, e/ou presença de fibrilas positivas para PrPsc

  • As informações da Ficha de Notificação/Conclusão do Sinan e da Ficha de Investigação subsidiam a definição da causa básica do óbito e a emissão da Declaração de Óbito em óbitos domiciliares e sem assistência médica

Coleta e envio de amostras [1]

  • Proteína 14-3-3: líquor, 2 ml; prazo de liberação de 21 dias úteis; conservar refrigerado entre 4 °C e 8 °C. Se o envio ocorrer em 24 horas, acondicionar em isopor com gelo; para prazos maiores, congelar em freezer a menos 70 °C ou em nitrogênio líquido e transportar em isopor com gelo seco

  • Pesquisa de mutação genética: sangue total, 5 ml em frasco com EDTA; prazo de liberação de 10 a 15 dias úteis; mesmas condições de conservação e transporte acima; acompanhar de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido preenchido e assinado

  • Anatomopatologia e imuno-histoquímica: fragmentos de tecido cerebral necropsiado em frasco com formol ou em blocos de parafina; prazo de 30 dias para o histopatológico e de 72 horas para a imuno-histoquímica; temperatura ambiente, com máximo de 40 °C no transporte dos blocos de parafina

  • Toda amostra deve ser acompanhada de formulário de encaminhamento com dados mínimos e de cópia da ficha de notificação específica preenchida corretamente

Centros laboratoriais colaboradores [1]

  • Unidades de ensino e pesquisa que atuam de forma complementar no diagnóstico, sem vínculo com as secretarias estaduais de saúde ou com o Ministério da Saúde:

    • Centro Internacional de Pesquisa e Ensino, Hospital A.C. Camargo, São Paulo: amostras de sangue

    • Universidade de São Paulo, Hospital das Clínicas, Centro de Investigações em Neurologia LIM 15: amostras de líquor

    • Universidade de São Paulo, Departamento de Patologia: tecido cerebral para histopatologia

    • Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, UFRJ, Laboratório de Neuropatologia: tecido cerebral para imuno-histoquímica

    • Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer, Rio de Janeiro: laboratório de neuropatologia

Considerações [1]

  • A participação ativa dos Núcleos Hospitalares de Epidemiologia e da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar é fundamental para a busca de casos suspeitos internados e para o cumprimento do fluxo de notificação

  • Normativas complementares de competência de outras instituições devem ser consultadas em razão da atualização periódica de legislações e diretrizes

Manejo

O tratamento da DCJ continua sendo de suporte, e não existe até o momento terapia específica capaz de interromper a progressão da doença [1]. Não há tratamento definitivo, e o cuidado de suporte é o pilar do manejo clínico [2].

Manejo sintomático

  • As medidas de suporte incluem o tratamento sintomático dos transtornos neuropsiquiátricos e da mioclonia, que pode responder satisfatoriamente a benzodiazepínicos, como o clonazepam, e a determinados anticonvulsivantes, como o levetiracetam e o valproato [5]

  • Sedativos, antidepressivos e anticonvulsivantes, incluindo clonazepam ou valproato de sódio, são empregados para suprimir os abalos musculares e aliviar a dor; opioides podem ser usados na dor intensa, e outros fármacos no manejo da ansiedade e dos distúrbios do sono [4]

  • O manejo dirige-se a sintomas motores e sensoriais neuropáticos, disfunção neurológica, dor intensa, mioclonia e distúrbios psicológicos como depressão e ansiedade [4]

Terapias investigadas sem benefício estabelecido

  • Flupirtina, analgésico não opioide de ação central, mostrou atividade citoprotetora in vitro em neurônios inoculados com proteína priônica, sem efeitos significativos em ensaios clínicos [5]

  • Polissulfato de pentosana, administrado por via intraventricular, inibiu a formação de PrPSc em estudos com roedores; observou-se extensão aparente de sobrevida de 37 a 114 meses em quatro pacientes [2]

  • Estudos com polissulfato de pentosana mostraram sobrevida mais longa, porém com associação frequente a hemorragias subdurais, o que o torna opção não viável [5]

  • Quinacrina reduziu o acúmulo de príons em linhagens celulares, sem benefício demonstrado em ensaios clínicos [4]; a associação entre seu uso e declínio cognitivo mais lento permanece controversa nos ensaios realizados [5]

  • Doxiciclina mostrou-se eficaz em modelos in vitro e em animais com doença priônica, possivelmente por prevenir o enovelamento anômalo, mas seu benefício clínico permanece incerto [5]

Considerações

  • A detecção precoce não altera o curso da doença, mas permite ao paciente e à família o planejamento antecipado de fim de vida e pode melhorar a qualidade de vida [2]

  • A maioria dos pacientes morre em até um ano do início dos sintomas, e a preparação para cuidados de hospice deve ser abordada precocemente [2]

  • O aconselhamento familiar é essencial, porque a condição não tem cura efetiva e o óbito é inevitável [2]

  • A progressão é habitualmente rápida, o paciente desenvolve dependência física e psíquica e requer avaliação contínua; é essencial abordar os aspectos físicos e as necessidades nutricionais, psicológicas, educacionais e sociais do paciente e da família [1]

  • É necessário planejamento coordenado para a transferência dos cuidados da unidade de saúde para o acompanhamento domiciliar [1]

  • Nas fases terminais, o cuidado paliativo concentra-se em alívio, estabilização e respeito à dignidade do paciente [4]

  • O aconselhamento genético e o planejamento familiar ajudam a prevenir a transmissão da doença à prole de portadores de mutação do PRNP [2]

Biossegurança e prevenção da transmissão iatrogênica

Embora a DCJ seja causada por um agente infeccioso, não pode ser considerada contagiosa. Pessoas que mantiveram contato com pacientes portadores não apresentam risco de adquirir a doença maior do que a população em geral. Até o presente momento, a única maneira de uma pessoa ser infectada é por meio de transmissão iatrogênica, ou seja, como consequência de procedimento em que foram usados tecidos humanos ou instrumentos neurocirúrgicos contaminados [1].

Estudos de vigilância não mostraram evidência de transmissão humano a humano, exceto pelos surtos conhecidos de casos iatrogênicos por transplante de dura-máter ou de córnea ou por uso de hormônio de crescimento derivado de hipófise humana [3].

Assistência ao paciente

  • A maioria dos tecidos, secreções e excreções é considerada de baixa ou nenhuma infectividade durante a assistência [1]

  • O contato social e os procedimentos não invasivos, incluindo exames de imagem e de raio X, não apresentam risco para profissionais de saúde, familiares ou comunidade [1]

  • Não é necessário isolamento dos casos suspeitos; no atendimento devem ser utilizadas as precauções padrão, que envolvem higiene das mãos, uso de luvas, avental, óculos e máscara, e descarte apropriado [1]

  • Não há razão para adiar, negar ou deixar de admitir uma pessoa com suspeita de DCJ em qualquer unidade de saúde [1]

  • A contaminação por fluidos corporais não representa risco maior do que para qualquer outro paciente; o manuseio de sondas, drenos e cateteres deve seguir os procedimentos operacionais padrão [1]

  • O descarte de materiais biológicos deve seguir a RDC/Anvisa nº 222/2018 e o Plano de Gerenciamento de Resíduos do Serviço de Saúde [1]

  • Materiais reutilizáveis que entrem em contato com tecidos de alta infectividade podem exigir medidas adicionais de limpeza, desinfecção e esterilização [1]

  • Amostras de sangue de pacientes com DCJ não são consideradas infecciosas e não exigem precauções diferenciadas para a coleta nem para o manuseio em laboratórios clínicos [1]

  • Príons foram detectados no sangue e na urina de pacientes com vDCJ sintomática; recomenda-se cautela ao manipular fluidos corporais e tecidos desses pacientes até que a infectividade priônica tenha sido excluída [2]

Grau de infectividade por tecido

  • Classificação adotada pelo protocolo nacional, adaptada da Organização Mundial da Saúde [1]:

    • Alta infectividade: cérebro; medula espinhal; câmara posterior do olho, retina e nervo óptico; hipófise

    • Baixa infectividade: líquido cefalorraquidiano; rim; fígado; pulmão; linfonodos e baço; placenta

    • Nenhuma infectividade detectável: tecido adiposo; tecidos gengivais; músculo cardíaco; nervo periférico; próstata; testículo; tireoide; lágrimas; muco nasal; saliva; suor; exsudato seroso; leite; sêmen; urina; fezes; polpa dental

  • Ressalva a considerar na interpretação: estudo com modelos murinos geneticamente modificados demonstrou baixos níveis de infectividade em diversos órgãos fora do encéfalo, mas o desenho experimental empregou animais geneticamente modificados e vias de inoculação intracerebral, e a magnitude do risco de transmissão entre humanos pode diferir da observada em modelo animal [3].

Procedimentos cirúrgicos

  • Em pacientes submetidos a neurocirurgia nos quais o diagnóstico clínico que motivou o procedimento permanece obscuro, os instrumentos devem ser reprocessados da mesma maneira que os utilizados em pacientes suspeitos ou confirmados de DCJ [1]

  • A menos que se estabeleça diagnóstico claro de não DCJ, esses pacientes devem ser considerados potencialmente suspeitos de DCJ para todos os demais requisitos de controle de infecção [1]

Inativação de príons

  • Os príons caracterizam-se por resistência extrema aos procedimentos convencionais de inativação, incluindo irradiação, ebulição, calor seco e agentes químicos como formalina, betapropiolactona e álcoois [1].

  • Parâmetros de inativação [1]:

    • Hidróxido de sódio (NaOH) na concentração de 1N

    • Cloridrato ou isocianato de guanidínio a 4,0 M

    • Hipoclorito de sódio com concentração de cloro livre maior ou igual a 2%

    • Autoclave a vapor a 132 °C durante quatro horas e meia

  • Aplicações [1]:

    • Dejeto seco: autoclavar a 132 °C durante quatro horas e meia, ou incinerar

    • Grandes volumes de dejeto líquido infeccioso com altas titulações: tratamento com NaOH a 1N em concentração final, ou autoclave a 132 °C durante quatro horas e meia

    • Cabines de segurança: descontaminar com NaOH a 1N, seguido de HCl a 1N e enxágue com água, porque a vaporização com paraformaldeído não diminui a titulação dos príons

    • Filtros HEPA: autoclavar e incinerar

    • Recipientes plásticos descartáveis como dejeto seco são altamente recomendáveis

  • Considerações [1]

    • Tecidos fixados em formaldeído e embebidos em parafina, especialmente os cerebrais, permanecem infecciosos

    • Alguns pesquisadores recomendam imersão de tecidos de casos suspeitos fixados em formaldeído por 30 minutos em ácido fórmico a 96% ou em fenol antes do processamento histopatológico, com a ressalva de que esse tratamento pode distorcer a neuropatologia microscópica

    • Não há evidências de transmissão por aerossol na doença natural, mas é prudente evitar a formação de aerossóis e perdigotos durante a manipulação de tecidos ou líquidos

    • O principal cuidado ao trabalhar com material contaminado ou infectado por príons é evitar a perfuração da pele

    • A manipulação de espécimes clínicos em laboratório de pesquisa deve ocorrer em nível de biossegurança 2 ou 3

Necropsia e processamento de tecidos

  • Autópsia [1]

    • O atendimento deve ser limitado a um patologista experiente e a uma equipe pequena, que evita contato direto com o corpo e assiste ao procedimento pelo manuseio dos instrumentos e recipientes

    • Roupa descartável e à prova de água em vez de avental de tecido

    • Luvas resistentes a cortes e perfurações sob dois pares de luvas cirúrgicas, ou luvas chainmail entre dois pares de luvas cirúrgicas

    • Proteção respiratória adequada, porque os aerossóis formam-se principalmente durante a abertura do crânio com serra Stryker

    • Mesa coberta com lençol descartável de fundo plástico à prova de água; instrumentos contaminados sobre papel absorvente

    • Cabeça colocada em saco plástico durante a remoção do encéfalo, para reduzir nebulização e borrifos

    • Encéfalo a ser fixado colocado imediatamente em recipiente com tampão neutro de formalina a 10%

    • Na maioria dos casos suspeitos, a autópsia pode limitar-se ao exame do encéfalo

  • Corte do encéfalo [1]

    • Fixação adequada em formaldeído por pelo menos 10 a 14 dias antes do exame e do corte

    • Corte sobre mesa coberta com papel absorvente de face posterior impermeável

    • Amostras para histologia etiquetadas com "precauções da DCJ"

    • Laboratórios sem equipamento de coloração e imersão ou micrótomo exclusivo para doenças infecciosas: blocos de tecido fixado em formalina colocados em ácido fórmico absoluto a 96% durante 30 minutos, seguidos de tampão neutro de formalina a 10% por pelo menos 48 horas, com imersão em parafina na sequência

    • Resíduos de tecidos, fragmentos de cortes e solução de formaldeído contaminada descartados como lixo hospitalar para incineração

  • Preparação do tecido [1]

    • Técnicos de histologia com luvas, aventais, jalecos e proteção facial

    • Pequenas amostras, como biópsias: pós-fixação em ácido fórmico absoluto a 96% durante 30 minutos, seguida de 48 horas em formalina fresca a 10%

    • Dejeto líquido coletado em garrafão de 4 litros contendo 600 ml de hidróxido de sódio a 6N

    • Fitas de tecido processadas manualmente, para evitar contaminação dos processadores

    • Faca lavada com solução de NaOH a 1 a 2N e descartada imediatamente em recipiente para perfurocortantes biológicos

    • Lâminas descontaminadas por imersão em solução de NaOH a 2N durante 1 hora após a colocação da lamínula, e etiquetadas como "DCJ, infecciosos"

  • Considerações [1]

    • As técnicas padrão neuro-histológicas e imuno-histoquímicas não são afetadas pelo tratamento com ácido fórmico, mas os cortes de tecido tornam-se quebradiços e podem danificar-se durante o seccionamento

Manipulação do corpo, cremação e sepultamento

  • Se o corpo não foi autopsiado, transporte, preparação, desinfecção e disposição final podem ser realizados com segurança quando as precauções padrão são rigorosamente aplicadas [1]

  • Quando o crânio foi aberto ou há vazamento de líquido cefalorraquidiano não controlado pelas suturas, o saco de transporte do cadáver deve ser forrado com material absorvente antes da remoção do corpo [1]

  • Deve-se evitar a manipulação desnecessária do corpo, para não eliminar fluidos corporais; a urna deve ser revestida por material impermeável [1]

  • A abertura do caixão para visualização não deve ser proibida; entretanto, se houve necropsia, os familiares devem ser aconselhados a evitar o contato com o corpo [1]

  • Não há requisitos especiais para cremação ou sepultamento; corpos devidamente acondicionados em urnas fechadas não apresentam risco significativo de contaminação ambiental, e os restos incinerados podem ser considerados estéreis, uma vez que o agente infeccioso não sobrevive às altas temperaturas [1]

Risco ocupacional e transplantes

  • Grupos com risco potencialmente maior por exposição a tecido encefálico e a instrumentos cirúrgicos: neurocirurgiões, patologistas e anestesiologistas; também profissionais que manipulam amostras laboratoriais contaminadas por príons e pesquisadores da área [4]

  • Trabalhadores da pecuária e do processamento de carne em regiões com encefalopatia espongiforme bovina estão expostos ao risco da forma variante [4]

  • Transmissão por transplante de córnea foi relatada pela primeira vez no início da década de 1960, com outros relatos nas décadas de 1980 e 1990; a triagem do doador avalia história médica, estado físico e sinais ou sintomas de doença priônica, e o transplante não é realizado diante de qualquer dúvida [4]

  • Transmissão por transplante renal foi identificada em caso da década de 1980; embora a proteína priônica ocorra apenas ocasionalmente no tecido renal em comparação com o encefálico e o corneano, a quantidade presente no aloenxerto pode ser suficiente para transmitir a doença [4]

Prevenção populacional

  • Bancos de sangue proíbem a doação por parentes de primeiro grau de indivíduos com DCJ [2]

  • Caçadores que pretendam consumir ou manipular carne de alce ou de cervo devem considerar testar a carne antes do consumo [2]

  • Famílias em risco para a forma genética podem adotar contracepção para prevenir a transmissão à prole [2]

  • Existem medidas em vigor para evitar a transmissão da vDCJ por meio do fornecimento seguro de alimentos e de sangue para transfusão [1]

Prognóstico e marcadores de sobrevida

O prognóstico é extremamente reservado e a condição é invariavelmente fatal, com letalidade de 100% [2].

Duração da doença: as fontes divergem

  • Evolução ao óbito geralmente entre seis meses e dois anos do início dos sinais e sintomas [1].

  • Sobrevida média de 4 a 8 meses na DCJ esporádica [2].

  • Óbito em aproximadamente 70% dos pacientes no primeiro ano [2].

  • Duração mediana da doença de 4 a 5 meses e idade mediana ao óbito de 68 anos na DCJ esporádica [2]

  • Sobrevida de aproximadamente 1 ano após o início do quadro [5]

  • Duração sintomática média de 359,3 dias (DP 366,7), com faixa de 27 a 2205 dias, e duração mediana dos sintomas de 34,9 semanas (IIQ 13,6 a 73,4) em coorte de 115 pacientes [6]

  • Letalidade em 6 a 12 meses, por complicações como infecções ou insuficiência respiratória [4]

Sobrevida por apresentação dominante [6]

  • Apresentação cognitiva: sobrevida média de 263,1 dias (IC 95% 154,7 a 371,5), a mais longa (P = 0,004)

  • Apresentação global: sobrevida média de 103,9 dias (IC 95% 51,6 a 156,1), a mais curta

Achados associados a sobrevida mais curta [6]

  • Todos os valores referem-se ao achado presente na avaliação inicial, comparado com sua ausência.

    • Mioclonia: 67,8 dias contra 252,9 dias (IC 95% 158,6 a 347,2); P < 0,001. O artigo original imprime o limite superior do intervalo de confiança da mioclonia como "96.X", valor tipograficamente incompleto na publicação

    • Sinais visuais ou cerebelares: 114,4 dias (IC 95% 72,9 a 155,9) contra 377,6 dias (IC 95% 200,7 a 554,5); P < 0,001

    • Descargas periódicas no EEG inicial: 104,5 dias (IC 95% 25,7 a 183,2) contra 211,4 dias (IC 95% 152,7 a 309,8); P = 0,02

    • Tau total acima de 1149 pg/mL: 133 dias (IC 95% 97,3 a 168,6) contra 579,6 dias (IC 95% 274,9 a 884,2); P < 0,001

    • Proteína 14-3-3 elevada: 124,5 dias (IC 95% 85,8 a 163,2) contra 478,9 dias (IC 95% 253,8 a 704,0); P < 0,001

    • RT-QuIC negativo ou indeterminado associou-se a sobrevida mais longa: 610,5 dias (IC 95% 211,7 a 1009,3) contra 186,9 dias (IC 95% 135,5 a 298,9); P = 0,04

Achados sem associação com a sobrevida [6]

  • Sinais piramidais ou extrapiramidais: 173,2 dias contra 208,9 dias (IC 95% 136,8 a 281,3); P = 0,08. O limite superior do intervalo de confiança do primeiro valor está impresso no original como "322-7", com hífen no lugar do separador decimal

  • Mutismo acinético, demência rapidamente progressiva e achados da primeira ressonância magnética

Regressão multivariável, ajustada para idade e demais associações significativas [6]

  • Mioclonia: diferença de menos 125,9 dias (IC 95% menos 236,3 a menos 15,5); P = 0,03

  • Sinais visuais ou cerebelares: diferença de menos 180,2 dias (IC 95% menos 282,2 a menos 78,2); P < 0,001

  • Proteína 14-3-3 elevada: diferença de menos 193 dias (IC 95% menos 304,9 a menos 82,9); P < 0,001

  • Cada elevação de 1000 pg/mL na tau total: diferença de menos 9,1 dias (IC 95% menos 17,7 a menos 1,0); P = 0,04

Considerações

  • A tau total não se correlacionou com o tempo desde o início dos sintomas (ρ de Pearson igual a menos 0,144; P = 0,17), o que sugere que o valor reflete a atividade ou a gravidade da doença, e não sua duração [6]

  • Ao fim do seguimento, 105 de 115 pacientes (91%) haviam falecido [6]

  • Os dados provêm de centros terciários e de coleta retrospectiva, o que limita a generalização [6]

Ressonância magnética

Os achados característicos são hipersinal em difusão e em FLAIR em porções do córtex cerebral, com o padrão de fita cortical, nos núcleos da base ou nos tálamos [3].

Desempenho: quatro recortes distintos, que não podem ser fundidos

  • Meta-análise de sequências de difusão obtidas precocemente na doença: sensibilidade de 91% e especificidade de 97% para o diagnóstico de DCJ [3]

  • Ressonância com difusão ou FLAIR: sensibilidade de 98% e especificidade de 93% [2]

  • Hipersinal em T2-FLAIR e restrição à difusão em caudado, putame e córtex presentes em 80% dos casos, com sensibilidade de 83% a 92% e especificidade de 87% a 95% [5]

  • Em coorte de 115 pacientes, a RM inicial foi sugestiva de DCJ em 88 (77%); ao longo do seguimento, 112 de 115 pacientes tiveram ao menos uma RM compatível [6]

Rendimento da repetição

  • A RM inicial não foi compatível em 27 pacientes (23%); a neuroimagem foi repetida em 24 deles, com mediana de 4,9 semanas (IIQ 2,9 a 12,1), e passou a ser compatível em todos [6]

Padrão por subtipo molecular

  • Alterações simétricas de sinal em núcleos da base e tálamos são frequentes nos subtipos MV2 e VV2 [3]

  • Alterações assimétricas em áreas corticais e nos núcleos caudados são típicas do subtipo MM1 [3]

  • Hipersinal nos núcleos pulvinares dos tálamos é característico da variante zoonótica bovina [3]

Padrão por apresentação clínica

  • RM compatível foi mais comum na apresentação cognitiva, 43 de 49 (88%), que na motora, 7 de 12 (58%; P = 0,03), e na psiquiátrica, 1 de 4 (25%; P = 0,01) [6]

  • Distribuição dos achados na apresentação: fita cortical em 51 (44%), núcleos cinzentos profundos em 24 (21%), e ambos em 13 (11%) [6]

  • A fita cortical foi a anormalidade mais frequente em todos os subgrupos exceto na apresentação cerebelar, na qual predominou o acometimento de núcleos cinzentos profundos [6]

Considerações

  • As alterações de RM podem estar presentes em estágios muito precoces, quando o diagnóstico clínico é difícil, e em casos raros mesmo antes do início da doença [3]

  • Encefalites autoimunes e crises focais, quando a RM é realizada nas horas imediatamente seguintes à crise, cursam com alterações corticais semelhantes [3]

  • Os achados também ocorrem na doença de Alzheimer em fase avançada, na demência com corpos de Lewy e em encefalopatias metabólicas [5]

  • A sensibilidade da RM é baixa na apresentação psiquiátrica dominante, o que aumenta o risco de erro diagnóstico nesse subtipo [6]

Eletroencefalograma

O padrão característico consiste em complexos generalizados e síncronos de ponta-aguda e onda lenta, de recorrência quase periódica [3].

Periodicidade: as fontes divergem

  • O parâmetro adotado altera o que o médico considera um EEG típico e, portanto, a classificação do caso.

    • Geralmente a 3 a 4 Hz [3]

    • Complexos periódicos generalizados de aproximadamente um por segundo, ou seja, cerca de 1 Hz, que é a aparência típica de DCJ esporádica adotada como critério pelo protocolo nacional [1]

    • Intervalo intercomplexo de 500 a 2000 milissegundos, o que corresponde a 0,5 a 2 Hz [2]

O critério operacional da vigilância brasileira é o de aproximadamente 1 Hz [1]. O valor de 3 a 4 Hz não deve ser usado para classificar caso provável no Brasil.

Frequência do achado: cenários distintos

  • Complexos periódicos de ondas agudas presentes em 67% a 95% dos pacientes com DCJ esporádica [2]

  • Descargas periódicas ou complexos periódicos de ondas agudas em 17 de 105 pacientes (16%) no EEG inicial [6]

  • Complexos periódicos generalizados de aproximadamente um por segundo constituem a aparência típica da DCJ esporádica, conforme o protocolo nacional [1]

Especificidade e diferenciais

  • Especificidade de 90% em contexto clínico compatível [5]

  • As alterações são características da DCJ, mas ocorrem também na intoxicação por lítio, em distúrbios tóxico-metabólicos e em certos quadros epilépticos [3]

  • Ocorrem ainda na doença de Alzheimer em fase final, na demência com corpos de Lewy e em encefalopatias metabólicas [5]

Definição operacional do achado [2]

  • Complexos generalizados ou lateralizados

  • Mínimo de 5 intervalos repetitivos com diferença de duração menor que 500 milissegundos, para excluir atividade semiperiódica

  • Potenciais cerebrais estritamente periódicos, a maioria com intervalo intercomplexo de 500 a 2000 milissegundos e duração de 100 a 600 milissegundos

Distribuição por subtipo

  • As alterações ocorrem mais frequentemente nos subtipos MM e MV [3]

  • Os complexos não são encontrados na síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, na vDCJ, no kuru nem na insônia familiar fatal, e são ocasionalmente observados na DCJ genética, particularmente na mutação do códon 200 [2]

  • O texto de StatPearls afirma, em frases consecutivas, que o subtipo MV2 manifesta complexos periódicos frequentemente e que os manifesta com pouca frequência; a contradição é da própria fonte [2]

  • Em coorte de 115 pacientes, as descargas periódicas limitaram-se a apresentações de localização cortical e não foram detectadas em nenhum paciente com apresentação cerebelar dominante [6]

Rendimento da repetição

  • Dos 20 pacientes sem alteração no EEG inicial, 12 (60%) repetiram o exame, com alterações em 9 (45%), incluindo complexos periódicos de ondas agudas em 3; o intervalo médio entre o EEG normal e o alterado foi de 9,2 semanas (DP 7,4) [6]

Considerações

  • O EEG é menos sensível que a RM e que o estudo liquórico, e o achado é considerado de suporte e não diagnóstico [2]

Biomarcadores liquóricos

O estudo liquórico de rotina, incluindo glicose, proteína total, contagem de leucócitos, contagem celular total e IgG oligoclonal, costuma ser inalterado nos pacientes com DCJ [2]. A proteína liquórica pode estar elevada em 40% dos pacientes [5].

As proteínas 14-3-3 e tau não participam diretamente dos processos patogênicos das doenças priônicas; a lesão rápida do tecido cerebral leva à sua liberação no líquido cefalorraquidiano [3]. São marcadores de neurodegeneração rápida, e não marcadores específicos de doença priônica [6].

Proteína 14-3-3: cinco recortes distintos, que não podem ser fundidos

  • Elevação de 14-3-3 e tau encontrada em até 90% dos pacientes com doenças priônicas [3]

    • A sensibilidade é menor nos estágios precoces da DCJ, na variante bovina, nos subtipos MM2 e MV2 e nas doenças priônicas genéticas [3]

    • A especificidade é de aproximadamente 95% quando a síndrome clínica é compatível com DCJ, e de aproximadamente 70% em amostras não selecionadas de pacientes com doenças neurológicas [3]

    • Níveis aumentados ocorrem em isquemia aguda, após crises convulsivas e em doenças inflamatórias cerebrais [3]

  • Sensibilidade de 60% (54 de 90 pacientes) na apresentação inicial em coorte da era pós RT-QuIC, com faixa relatada na literatura prévia de 53% a 92% [6]

  • Acurácia de 70,4%, inferior à da difusão na RM (97%) e à da tau total (79,6%) [2]

  • Especificidade de 80%, o que faz do exame um adjuvante e não um teste diagnóstico, dada a baixa prevalência da doença; um resultado negativo não exclui o diagnóstico [5]

  • Positividade em 90% dos casos, conforme o protocolo nacional [1]

Tau total: dois cortes distintos

  • Corte maior que 1149 pg/mL, definido pelo National Prion Disease Pathology Surveillance Center, com 81 de 92 pacientes (88%) acima desse valor na apresentação; média de 5429,4 pg/mL (DP 5820,9), faixa de 27,0 a 23.586,0 pg/mL [6]

  • Corte maior que 1150 pg/mL, com maior acurácia e especificidade que a proteína 14-3-3, ainda que ambos os exames possam produzir resultados falso-negativos e falso-positivos expressivos [2]

Outros marcadores

  • Quatro proteínas foram detectadas por imunoensaio ou Western blot no líquido cefalorraquidiano com alta sensibilidade: 14-3-3, tau, enolase neurônio-específica e S-100 [5]

  • A tau não fosforilada em nível elevado tem maior especificidade diagnóstica que a dosagem de 14-3-3 [5]

  • Enolase neurônio-específica com acurácia de 71,4% [2]

Desempenho por apresentação clínica

  • Sensibilidade da 14-3-3 mais alta no grupo cerebelar, 15 de 19 (79%), e mais baixa nos grupos global, 11 de 22 (50%), e motor, 5 de 10 (50%) [6]

  • Tau total acima de 1149 pg/mL em 2 de 2 pacientes (100%) com apresentação psiquiátrica, 21 de 22 (95%) no grupo global, 15 de 16 (94%) no cerebelar e 34 de 42 (81%) no cognitivo [6]

Considerações

  • A American Academy of Neurology recomendou, em 2012, solicitar a 14-3-3 liquórica apenas quando a suspeita de DCJ é forte [2]

  • A baixa sensibilidade e a baixa especificidade sugerem que a 14-3-3 foi suplantada pela tau total e pelo RT-QuIC, e que os algoritmos diagnósticos devem ser ajustados [6]

  • A coleta de líquido cefalorraquidiano para a 14-3-3 demanda manipulação cautelosa, conforme o protocolo nacional [1]

  • A elevação da 14-3-3 mantém utilidade prognóstica, motivo pelo qual sua medida continua justificada em coortes com suspeita de DCJ [6]

RT-QuIC

O RT-QuIC é um ensaio de semeadura que detecta diretamente a proteína priônica patogênica, ao contrário da 14-3-3, da tau total e da enolase neurônio-específica, que são testes indiretos [2].

A proteína priônica recombinante sofre enovelamento anômalo ao entrar em contato com sementes de PrPSc, agrega-se em estruturas maiores e é fragmentada por agitação de alta frequência; as novas sementes sustentam ciclos repetidos de conversão, e o resultado é visualizado pela fluorescência da tioflavina T ligada aos agregados [3].

Desempenho: quatro recortes distintos, que não podem ser fundidos

  • Em casos confirmados de DCJ, a detecção de PrP anômala aproxima-se de 100%, e a especificidade foi de 100% na maioria das séries [3]

  • Sensibilidade de 91% e especificidade de 98% [5]

  • Sensibilidade modesta, maior que 80%, e especificidade alta, de aproximadamente 98%, para a DCJ esporádica [2]

  • Positivo em 66 de 71 pacientes (93%) na apresentação inicial, com resultados negativos ou indeterminados em 5 pacientes [6]

Desempenho por apresentação clínica

  • Variou de 15 de 17 pacientes (88%) no subgrupo cerebelar a 29 de 31 (94%) no subgrupo cognitivo; apenas 2 pacientes do subgrupo psiquiátrico foram submetidos a coleta liquórica, com resultado positivo em 1 [6]

Rendimento da repetição

  • A punção lombar foi repetida em 2 de 5 pacientes (40%) com RT-QuIC inicial negativo ou indeterminado, e o exame tornou-se positivo em ambos, com intervalos entre as coletas de 8,7 e 4,5 semanas [6]

  • Nenhum exame repetido produziu resultado negativo após um resultado positivo [6]

  • Uma autópsia foi realizada em 1 paciente com RT-QuIC negativo, confirmando DCJ definida [6]

Considerações

  • O RT-QuIC foi recomendado por comitê de especialistas como parte essencial da avaliação diagnóstica nos casos suspeitos de DCJ [3]

  • A complexidade de execução do ensaio, que exige agitação prolongada da amostra e do meio, torna comuns os atrasos de resultado e de liberação do laudo [6]

  • A maioria dos pacientes com o subtipo VV2 apresenta RT-QuIC liquórico negativo [2]. Esta afirmação não é corroborada pelos dados da coorte de 115 pacientes, na qual o RT-QuIC foi positivo em 66 de 71 (93%) na apresentação, com apenas 5 resultados negativos ou indeterminados no total, e na qual o VV2 foi o segundo subtipo molecular mais frequente, 6 de 35 tipados (17%) [6]. A mesma fonte que faz a afirmação atribui ao ensaio sensibilidade superior a 80% [2]

  • O ensaio pode ser positivo em várias formas de doença priônica genética, algumas das quais não apresentam os achados clássicos de RM da DCJ esporádica [2]

  • O RT-QuIC em escovado de epitélio olfatório pode ser mais sensível que em líquido cefalorraquidiano, e a acurácia é comparável à da biópsia cerebral, com procedimento menos invasivo [2]

  • A alta sensibilidade permitiu buscar PrP anômala em tecidos periféricos, incluindo nervos cranianos e periféricos, pele, músculo esquelético, olhos e órgãos intestinais; problemas técnicos ainda impedem o uso em sangue [3]

  • O RT-QuIC não é mencionado em nenhum ponto do protocolo nacional vigente [1]

  • No Brasil, o RT-QuIC e a proteína 14-3-3 permanecem um desafio, por não estarem disponíveis em alguns hospitais, ao contrário da RM e do EEG, de acesso mais fácil [5]

Estudo genético

  • A análise genética é recomendada para investigação de mutações nos casos de DCJ hereditária, sendo necessários consentimento por escrito e aconselhamento da família previamente à coleta [1]

  • A detecção precoce de mutação do PRNP permite às famílias em risco o planejamento antecipado de fim de vida, e o aconselhamento genético e o planejamento familiar ajudam a prevenir a transmissão à prole [2]

  • Amostra: sangue total, 5 ml, em frasco com EDTA; prazo de liberação de 10 a 15 dias úteis; conservar refrigerado entre 4 °C e 8 °C [1]

Biomarcadores plasmáticos

Biomarcadores sanguíneos estão em investigação e poderiam dispensar a coleta de líquido cefalorraquidiano [3].

  • A lesão neuronal reflete-se em elevação plasmática de cadeia leve de neurofilamento (NfL) e de tau [3]

  • A sensibilidade desses testes varia de 70% a 100%, conforme a população estudada, mas a especificidade é baixa em razão da sobreposição com outras doenças neurodegenerativas [3]

  • A tau plasmática elevada parece correlacionar-se com a progressão da doença [3]

  • Há evidência de que os níveis de tau e de NfL podem elevar-se até 2 anos antes do início clínico em portadores de mutação do PRNP [3]

  • A PrP total plasmática está sendo investigada como marcador de resposta a fármacos experimentais redutores de PrP [3]

Biópsia e necropsia

A biópsia de tecido cerebral ou o exame post mortem do encéfalo confirmam o diagnóstico de DCJ [2]. Os exames neuropatológicos são essenciais para o diagnóstico definitivo e dependem de tecido obtido por biópsia ou por necropsia [1]; a redação literal do protocolo emprega a conjunção "e", mas as duas vias são alternativas, e a definição de caso inconclusivo do próprio documento condiciona-se à ausência de exame neuropatológico, sem exigir os dois procedimentos [1].

Considerações

  • Nem todas as áreas encefálicas são acometidas; os estudos de imagem devem orientar a amostragem para estruturas subcorticais, onde os achados anômalos são mais prováveis [2]

  • A cirurgia tem riscos inerentes e nem sempre permite acessar a área acometida [2]

  • A confirmação da DCJ não altera o desfecho clínico do paciente, motivo pelo qual a biópsia cerebral está indicada apenas quando uma condição reversível é considerada no diagnóstico diferencial [2]

  • A biópsia de tonsila cerebelar positiva integra os critérios nacionais da vDCJ, mas não é recomendada de rotina nem em casos com EEG típico de DCJ esporádica; é útil quando as características clínicas são compatíveis com vDCJ e a ressonância não mostrou hipersinal pulvinar bilateral [1]

  • Amostra de tecido cerebral necropsiado: fragmentos acondicionados em frasco com formol ou em blocos de parafina; prazo de 30 dias para o histopatológico e de 72 horas para a imuno-histoquímica [1]

Referências

[1] BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Protocolo de notificação e investigação da doença de Creutzfeldt-Jakob com foco na identificação da nova variante. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. 46 p. ISBN 978-85-334-2587-3. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/svsa/doenca-de-creutzfeldt-jakob/protocolo_notificacao_investigacao_doenca_creutzfeldt_jakob.pdf. Acesso em: 23 ago. 2026.

[2] HALL, Walter A.; MASOOD, Wajeed. Creutzfeldt-Jakob Disease. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026. Última atualização: 23 jun. 2025. Bookshelf ID: NBK507860. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507860/. Acesso em: 23 ago. 2026.

[3] ZERR, Inga. Laboratory Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob Disease. New England Journal of Medicine, v. 386, n. 14, p. 1345-1350, 2022. DOI: 10.1056/NEJMra2119323. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2119323. Acesso em: 23 ago. 2026.

[4] NOOR, Huzaifa; BAQAI, Muhammad Hadi; NAVEED, Hufsa; NAVEED, Tooba; REHMAN, Syed Sarosh; ASLAM, Muhammad Shaheer; LAKDAWALA, Fatima Mustafa; MEMON, Waleed Abdullah; RANI, Sanjana; KHAN, Haneen; IMRAN, Alizeh; FAROOQUI, Sabeeh Khawar. Creutzfeldt-Jakob disease: A comprehensive review of current understanding and research. Journal of the Neurological Sciences, v. 467, 123293, 2024. DOI: 10.1016/j.jns.2024.123293. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X24004295. Acesso em: 23 ago. 2026.

[5] CARNEIRO, Amandha Alencar Maia; ESMERALDO, Mateus Aragão; SILVA, David Elison de Lima e; RIBEIRO, Espártaco Moraes Lima. Creutzfeldt-Jakob disease: literature review based on three case reports. Dementia & Neuropsychologia, v. 16, n. 4, p. 367-372, 2022. DOI: 10.1590/1980-5764-DN-2021-0107. Disponível em: https://www.scielo.br/j/dn/a/6XPzGZTLxTmYbMPT4zZ4Ttq/. Acesso em: 23 ago. 2026.

[6] SHIR, Dror; LAZAR, Evelyn B.; GRAFF-RADFORD, Jonathan; AKSAMIT, Allen J.; CUTSFORTH-GREGORY, Jeremy K.; JONES, David T.; BOTHA, Hugo; RAMANAN, Vijay K.; PRUSINSKI, Christian; PORTER, Amanda; DAY, Gregory S. Analysis of Clinical Features, Diagnostic Tests, and Biomarkers in Patients With Suspected Creutzfeldt-Jakob Disease, 2014-2021. JAMA Network Open, v. 5, n. 8, e2225098, 2022. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.25098. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2794752. Acesso em: 23 ago. 2026.

[7] BRASIL. Ministério da Saúde. Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). Brasília: Ministério da Saúde. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/saude-de-a-a-z/d/dcj. Acesso em: 23 ago. 2026.

[8] GOLDFARB, Lev G.; PETERSEN, Robert B.; TABATON, Massimo; BROWN, Paul; LeBLANC, Andrea C.; MONTAGNA, Pasquale; CORTELLI, Pietro; JULIEN, Jean; VITAL, Claude; PENDELBURY, William W.; et al. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism. Science, v. 258, n. 5083, p. 806-808, 1992. DOI: 10.1126/science.1439789. PMID: 1439789. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1439789/. Acesso em: 23 ago. 2026.

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