Atraso Puberal
CID 10: E300 - Puberdade retardada
Definição e Epidemiologia
Definição
Puberdade: período de transição da infância para a vida adulta, decorrente da ativação do eixo hipotálamo hipófise gônadas (HHG) [1].
A ativação do eixo HHG resulta em:
aparecimento dos caracteres sexuais secundários
aceleração da velocidade de crescimento (VC)
alterações da composição corporal
aquisição da capacidade reprodutiva com a maturação sexual completa [1].
Atraso puberal: ausência de sinais clínicos de desenvolvimento puberal na idade esperada para a população, ou falha na progressão dos eventos puberais já iniciados [1][2].
Critérios de definição:
Ausência de telarca após os 13 anos no sexo feminino, e ausência de aumento testicular acima de 4 mL aos 14 anos no sexo masculino, o que corresponde a eventos puberais iniciados em idade acima de 2 a 2,5 desvios padrões da média populacional [1].
Ausência de desenvolvimento mamário até os 12 a 13 anos nas mulheres, e ausência de aumento testicular (≥ 4 mL) até os 13 a 14 anos nos homens, sendo essas idades o limite superior aceitável para o início espontâneo da puberdade [2].
Também se considera atraso puberal quando o adolescente não atinge o estágio V de Tanner após 4 anos do início da puberdade, ou quando há ausência de menarca após os 15 a 16 anos [1].
O momento de início da puberdade apresenta variação entre grupos étnicos, com início mais precoce do desenvolvimento mamário em meninas negras em comparação a hispânicas, brancas não hispânicas e asiáticas; padrão semelhante ocorre no aumento testicular em meninos [2].
Desenvolvimento isolado de pelos pubianos geralmente não é incluído na definição de puberdade, pois pode representar apenas adrenarca (produção fisiológica de andrógenos adrenais), independente da ativação do eixo HHG [1][2].
Puberdade estagnada
Considerada quando a puberdade não se completa em aproximadamente 4 anos após seu início, período em que 95% dos jovens já concluíram o desenvolvimento puberal, ou quando não há progressão do desenvolvimento puberal em 2 anos [2].
Distúrbios associados a alterações da função reprodutiva podem cursar tanto com puberdade atrasada quanto com puberdade estagnada; por exemplo, parte dos pacientes com síndrome de Turner apresenta estagnação após desenvolvimento mamário espontâneo, enquanto outros não apresentam desenvolvimento espontâneo algum [2].
Epidemiologia
O atraso puberal ocorre em aproximadamente 2 a 5% dos adolescentes [2].
O atraso constitucional do crescimento e puberdade (ACCP) é a causa mais frequente, respondendo por 63% dos casos em meninos e 30% em meninas, segundo dados brasileiros [1].
A distribuição estimada por etiologia é [2]:
Hipogonadismo primário (hipergonadotrófico): 5% dos homens e 15 a 25% das mulheres.
Hipogonadismo secundário (hipogonadotrófico): 85 a 95% dos homens e 75 a 85% das mulheres, sendo a maior parte de causa transitória.
Dentro do hipogonadismo secundário transitório: ACCP em 60 a 80% dos homens e 30 a 55% das mulheres; hipogonadismo hipogonadotrófico funcional (HHF) em 10 a 20% dos homens e 20 a 30% das mulheres.
Formas permanentes de hipogonadismo secundário: 10% dos homens e 10 a 20% das mulheres.
Fisiologia da Puberdade Normal
Eixo hipotálamo hipófise gônadas (HHG)
Ativo durante a vida fetal e nos primeiros meses de vida pós natal, até cerca de 6 meses nos meninos e até os 2 anos nas meninas, período denominado "mini puberdade" [1].
Após esse período, o eixo HHG torna se quiescente, quando níveis baixos de hormônios sexuais já são suficientes para inibir a secreção hipotálamo hipofisária de GnRH, LH e FSH [1].
O início da puberdade decorre da redução de sensibilidade do sistema nervoso central ao feedback negativo exercido pelos hormônios sexuais; sob estímulo do GnRH, as gonadotrofinas são liberadas e estimulam as células de Leydig a produzir testosterona e as células foliculares ovarianas a produzir estradiol [1].
Progressão puberal (estágios de Tanner)
A classificação de Tanner e Whitehouse avalia o desenvolvimento de pelos pubianos, mamas e volume testicular em estágios [1].
Sexo feminino:
Primeiro sinal: telarca (broto mamário), esperada entre 8 e 13 anos [1].
O estirão de crescimento ocorre entre os estágios II e III de Tanner, correspondente à idade óssea (IO) de 11 anos [1].
A menarca ocorre no estágio IV, sinalizando a fase final da puberdade, geralmente cerca de 2 anos após a telarca [1].
Sexo masculino:
Primeiro sinal: aumento do volume testicular acima de 4 mL, esperado entre 9 e 14 anos [1].
O estirão de crescimento ocorre no estágio III, correspondente à IO de 13 anos [1].
Eventos que indicam o final da puberdade: mudança da voz, presença de barba e primeira ejaculação [1].
A transição entre estágios de Tanner leva, em média, de 6 a 10 meses [1].
Fatores determinantes do início puberal
A ampla variação na idade de início e no ritmo do desenvolvimento puberal decorre da combinação de fatores genéticos e ambientais; estudos com gêmeos monozigóticos mostram que 50 a 75% da variação no início da puberdade se deve a fatores genéticos [1].
Principais fatores ambientais e seu efeito sobre o início da puberdade [1]:
Obesidade: avanço no sexo feminino; efeito controverso no sexo masculino.
Baixo peso: atraso em ambos os sexos.
Estresse físico e emocional: atraso em ambos os sexos.
Retardo do crescimento intrauterino: avanço no sexo feminino.
Exposição a desreguladores endócrinos: avanço no sexo feminino; atraso no sexo masculino.
Classificação e Etiologia do Atraso Puberal
De acordo com a atividade do eixo HHG, o atraso puberal é classificado em três grandes grupos [1][2]:
Atraso constitucional do crescimento e puberdade (ACCP)
Hipogonadismo hipogonadotrófico (secundário)
Hipogonadismo hipergonadotrófico (primário)
Atraso Constitucional do Crescimento e Puberdade (ACCP)
Causa mais frequente de atraso puberal; não é considerada doença, mas variante da puberdade normal, com importante histórico familiar [1].
Fisiopatologia: decorre de um atraso fisiológico na elevação da secreção hipotalâmica de GnRH; é altamente hereditária, e famílias afetadas frequentemente relatam história de atraso puberal em múltiplas gerações [2].
Características do padrão de crescimento:
Atraso da idade óssea e redução da velocidade de crescimento nos três primeiros anos de vida [1].
Velocidade de crescimento normal em relação à IO na sequência, com crescimento paralelo à curva familiar esperada [1].
Na adolescência, o atraso da estatura para idade se acentua em comparação aos pares, que já estão em fase de estirão, enquanto o paciente com ACCP mantém velocidade de crescimento pré puberal compatível com a IO [1].
O aumento da velocidade de crescimento ocorre em idades mais tardias, e a estatura final costuma permanecer dentro do canal familiar [1].
A base genética do ACCP permanece incompletamente compreendida; na maioria dos casos, é considerada poligênica, decorrente de variantes de pequeno efeito em múltiplos genes; raramente, o ACCP ocorre em portadores de variantes recessivas que, em homozigose, causam hipogonadismo hipogonadotrófico permanente [2].
Hipogonadismo Hipogonadotrófico (Secundário)
Decorre de deficiência de GnRH hipotalâmico ou das gonadotrofinas hipofisárias (LH e FSH) [1].
Formas transitórias
Hipogonadismo hipogonadotrófico funcional (HHF): decorre de estado hipermetabólico (ex.: doenças sistêmicas mal controladas, como diabetes ou hipotireoidismo grave) e/ou aporte calórico inadequado para o gasto energético (ex.: transtorno alimentar restritivo, exercício físico excessivo, doença celíaca) [2].
Pode ser provocado por déficit nutricional ou estresse metabólico decorrente de diferentes doenças crônicas [1].
Formas permanentes
Consideradas permanentes quando não há desenvolvimento puberal espontâneo até os 18 anos [2].
Anormalidades estruturais ou funcionais do hipotálamo ou da hipófise:
Malformações congênitas.
Síndromes genéticas (ex.: Prader-Willi, Bardet-Biedl, Noonan, CHARGE) [1].
Lesões do sistema nervoso central: tumores (especialmente craniofaringioma), pós traumatismo cranioencefálico, pós radioterapia do SNC, infecções do SNC, doenças infiltrativas do SNC (ex.: histiocitose) [1][2].
Deficiência isolada de gonadotrofinas / hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH)
Engloba um grupo de distúrbios genéticos associados a defeitos na produção e/ou ação do GnRH hipotalâmico; também chamado de deficiência isolada de GnRH ou hipogonadismo hipogonadotrófico congênito [2].
Pode se apresentar com olfato normal (normósmico) ou com hiposmia/anosmia; a apresentação com hiposmia/anosmia é chamada de síndrome de Kallmann, diagnosticada em aproximadamente metade dos pacientes com deficiência de GnRH [1][2].
Pode associar-se a outras características: defeitos de linha média (fenda labial/palatina), perda auditiva neurossensorial, agenesia renal unilateral, sincinesia (movimentos em espelho) e pequeno falo ou criptorquidia [2].
Há sobreposição genética entre ACCP e deficiência isolada de GnRH, sugerida por maiores taxas de ACCP em famílias com deficiência isolada de GnRH [2].
Causas adquiridas de hipogonadismo hipogonadotrófico: atividade física excessiva, doenças crônicas, uso de medicamentos (opioides, glicocorticoides, narcóticos, esteroides anabolizantes) [1].
Hipogonadismo Hipergonadotrófico (Primário)
Insuficiência gonadal primária: o déficit de produção dos hormônios sexuais prejudica o feedback negativo com a hipófise, resultando em gonadotrofinas elevadas [1].
Geralmente permanente [2].
Causas mais comuns de falência gonadal:
Síndrome de Turner no sexo feminino [1][2].
Síndrome de Klinefelter no sexo masculino, embora a maioria dos pacientes com esse diagnóstico não apresente atraso ou estagnação puberal [1][2].
Achados sugestivos:
Meninos com síndrome de Klinefelter: alta estatura, hábito eunucoide, maior risco de alterações intelectuais e de comportamento, testículos pequenos e endurecidos [1].
Meninas com síndrome de Turner: insuficiência ovariana, baixa estatura, podendo cursar com malformações cardíacas e renais, hipertensão, doenças autoimunes, otites de repetição, linfedema e estigmas clássicos (pescoço curto e alado, cubitus valgo, 4º metacarpiano curto) [1]. Até 30% das pacientes com síndrome de Turner apresentam algum desenvolvimento mamário espontâneo seguido de estagnação, em vez de puberdade ausente [2].
Outras causas de hipogonadismo primário:
Disgenesias gonadais; mutações inativadoras dos genes LHR e FSHR; insensibilidade androgênica (sexo masculino); deficiência de aromatase (sexo feminino) [1].
Exposição a agentes gonadotóxicos (ex.: quimioterapia), criptorquidia, torção testicular, infecção, cirurgia, neoplasia, radioterapia pélvica, doença autoimune gonadal [1][2].
Nas mulheres, a exposição a terapias gonadotóxicas é a causa iatrogênica mais comum; outras causas de insuficiência ovariana primária tendem a se manifestar após a puberdade, com amenorreia secundária [2].
Avaliação clínica (história e exame físico)
História
Antecedentes gestacionais e perinatais
Classificação de peso e estatura pela idade gestacional [1]
Alterações genitais associadas: micropênis, hipospádia, criptorquidia [1]
Antecedentes patológicos
Radioterapia ou quimioterapia prévias [1]
Torção testicular, orquite ou orquidopexia [1]
Desenvolvimento e hábitos
Capacidade olfatória [1]
Padrão de ganho de peso e estatura [1]
Hábitos alimentares e prática de atividade física [1]
História familiar
Idade da menarca materna, desenvolvimento puberal paterno e estatura dos genitores, para cálculo da estatura alvo [1]
História familiar de atraso puberal sustenta a hipótese de ACCP ou de deficiência isolada de GnRH, embora outros diagnósticos devam ser excluídos primeiro [2]
A ausência de história familiar não exclui essas hipóteses [2]
Sintomas de doença sistêmica
Doença aguda ou crônica pode causar hipogonadismo hipogonadotrófico funcional [2]
Em alguns casos, o atraso puberal é o sinal de apresentação de doença crônica ou desnutrição não evidente sem investigação adicional [2]
Sintomas neurológicos
Cefaleia, alterações visuais e convulsão sugerem fortemente acometimento do sistema nervoso central [2]
São discriminadores clínicos importantes entre ACCP e lesão estrutural de SNC/hipófise [2]
Diminuição abrupta da velocidade de crescimento linear com preservação do ganho de peso, associada a sintomas de diabetes insipidus, levanta suspeita de lesão hipotalâmica ou hipofisária estrutural [2]
Uso de medicamentos e substâncias
Agentes gonadotóxicos (ex.: quimioterápicos alquilantes): podem causar hipogonadismo hipergonadotrófico [2]
Glicocorticoides e opioides: podem associar-se a hipogonadismo hipogonadotrófico [2]
Distresse psicossocial
Deve-se investigar a causa do sofrimento relatado pelo paciente ou pela família em relação ao atraso puberal frente aos pares [2]
Exame físico
Avaliação geral
Estadiamento da maturação sexual segundo os critérios de Tanner [1][2]
Medida do volume testicular com orquidômetro de Prader [1][2]
Avaliação da tireoide, presença de odor androgênico e pelos axilares [1]
Sinais sugestivos de síndromes genéticas [1]
Antropometria
Peso e estatura [1]
Proporções corporais: envergadura e relação altura sentado/altura [1]
Envergadura maior que a estatura em mais de 5 cm associa-se a fechamento epifisário tardio (ex.: síndrome de Klinefelter, deficiência isolada de GnRH) [2]
Sexo feminino
Desenvolvimento inicial pode se manifestar por aumento ou sensibilidade da aréola [2]
Pelos pubianos/axilares, odor apócrino e acne não são sinais de puberdade, refletindo geralmente adrenarca [2]
Sexo masculino
Primeiro sinal: aumento testicular (> 4 mL) [2]
Testículos não palpáveis ou com palpação alterada: indicam ultrassonografia testicular e encaminhamento à urologia pediátrica [2]
Falo pequeno, testículos pequenos e criptorquidia sugerem alterações da secreção de testosterona (ex.: síndrome de Klinefelter) ou hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático [2]
Investigação complementar
Exames iniciais
Idade óssea (IO) [1][2]
Dosagem basal das gonadotrofinas (LH e FSH) [1][2]
Dosagem hormonal complementar, conforme sexo:
Sexo masculino: testosterona total [2]
Sexo feminino: estradiol [2]
Coleta preferencial pela manhã (8h às 9h), para captar o pico matinal dos hormônios puberais [2]
Quando disponíveis, priorizar ensaios ultrassensíveis [2]
A avaliação clínica associada a esses exames direciona o diagnóstico diferencial etiológico do atraso puberal [1]
Interpretação dos resultados
LH e FSH dentro da faixa de referência para o estágio puberal
Indica que a puberdade já se iniciou [2]
Geralmente prenuncia desenvolvimento físico em curto prazo [2]
Conduta: monitorização da progressão puberal [2]
LH e FSH elevados para o estágio puberal, associados a testosterona ou estradiol baixos ou normais
Compatível com hipogonadismo primário (hipergonadotrófico) [1][2]
Conduta: cariótipo em todos os pacientes, para investigação de aneuploidias dos cromossomos sexuais (síndromes de Turner e Klinefelter) [1][2]
LH e FSH baixos para o estágio puberal, associados a testosterona ou estradiol baixos ou normais
Compatível com hipogonadismo secundário (hipogonadotrófico) [1][2]
Conduta: avaliação adicional guiada pela história clínica e pelo exame físico [1][2]
Exames adicionais conforme suspeita clínica
Rastreio de causas pouco frequentes de atraso puberal (testes extensos em pacientes assintomáticos apresentam valor limitado) [2]:
Anticorpo antitransglutaminase tecidual IgA: rastreio de doença celíaca [2]
Provas inflamatórias e hemograma completo: rastreio de doenças inflamatórias (ex.: doença de Crohn) [2]
TSH: rastreio de distúrbios tireoidianos [2]
Prolactina: rastreio de hiperprolactinemia [2]
Ressonância magnética (RM) de crânio e sela túrcica
Mandatória quando há suspeita de hipogonadismo hipogonadotrófico [1]
Também indicada em pacientes clinicamente estáveis com sintomas neurológicos [2]
Guiada por avaliação conjunta com neurologia, neurocirurgia e oftalmologia [2]
Ecografia pélvica
Indicada no hipogonadismo hipergonadotrófico em meninas [1]
Objetivo: definir presença ou ausência de útero e derivados mullerianos, além de caracterizar os ovários [1]
Ecografia inguinal e abdominal (e tomografia abdominal, se necessário)
Indicada em meninos com testículos não palpáveis ou com palpação alterada [1]
Objetivo: caracterização das gônadas [1]
Testes complementares para distinção entre ACCP e deficiência isolada de GnRH (uso limitado a centros especializados) [2]:
Dosagem basal de FSH, inibina B e/ou hormônio antimülleriano (AMH)
Valores mais baixos sugerem hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH) em relação ao ACCP [2]
Teste de estímulo de FSH e LH com GnRH ou seu agonista (leuprorrelina ou triptorrelina)
Segundo a fonte SBP, a diferenciação definitiva entre ACCP e hipogonadismo hipogonadotrófico por esse método é limitada durante a adolescência, tornando-se mais confiável apenas na idade adulta (após os 18 anos no sexo masculino) [1]
Níveis baixos de LH após estímulo, associados à baixa inibina B, indicam hipogonadismo hipogonadotrófico [1]
Teste de estímulo com kisspeptina
Resposta de LH ≥ 0,8 mIU/mL a bolus intravenoso associou-se, em estudo de coorte, à subsequente progressão espontânea da puberdade [2]
Teste genético
Identificação de variante patogênica (ou provavelmente patogênica) causadora de IHH aumenta a probabilidade desse diagnóstico, especialmente quando há características fenotípicas adicionais sugestivas [2]
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial entre as principais causas de atraso puberal [1]
Atraso constitucional do crescimento e puberdade (ACCP)
Estatura: abaixo do alvo familiar [1]
Relação idade óssea (IO)/idade cronológica: atrasada [1]
Estirão puberal: ocorre quando a IO atinge a IO esperada para o estirão [1]
Adrenarca: compatível com a IO [1]
LH/FSH: baixos [1]
Panhipopituitarismo
Estatura: baixa [1]
Relação IO/idade cronológica: atrasada [1]
Estirão puberal: ausente [1]
Adrenarca: atrasada [1]
LH/FSH: baixos [1]
Deficiência isolada de gonadotrofinas
Estatura: normal ou alta [1]
Relação IO/idade cronológica: normal [1]
Estirão puberal: ausente [1]
Adrenarca: compatível com a idade cronológica [1]
LH/FSH: baixos [1]
Hipogonadismo hipergonadotrófico
Estatura: variável [1]
Relação IO/idade cronológica: normal [1]
Estirão puberal: ausente [1]
Adrenarca: compatível com a idade cronológica [1]
LH/FSH: elevados [1]
Distinção entre ACCP e hipogonadismo hipogonadotrófico permanente por deficiência congênita de GnRH
Costuma ser desafiadora na prática clínica [1]
O diagnóstico definitivo frequentemente exige acompanhamento clínico prolongado, avaliando [1]:
Ocorrência de evolução espontânea da puberdade
Resposta ao tratamento instituído
Continuidade da puberdade após a interrupção da reposição hormonal
Na ausência de achados clínicos além do próprio atraso puberal, a diferenciação pode ser especialmente difícil [2]
O momento da adrenarca pode fornecer informação adicional [2]
Indivíduos com ACCP tendem a apresentar adrenarca também atrasada, embora isso nem sempre ocorra [2]
O diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH) é mais provável quando não há puberdade espontânea até [2]:
16 anos, no sexo masculino
15 anos, no sexo feminino
Achados que reforçam a suspeita de hipogonadismo (em detrimento de ACCP)
Micropênis [1]
Criptorquidia [1]
Hipospádia [1]
Características sindrômicas [2]
Anosmia ou hiposmia [2]
Falo pequeno, no sexo masculino [2]
Testículos pequenos, no sexo masculino [2]
Criptorquidia, no sexo masculino [2]
Falta de progressão espontânea da puberdade após 6 meses de tratamento com reposição hormonal [1]
Tratamento
Tratamento etiológico direcionado à causa específica
Aplicável quando há diagnóstico específico identificado como causa do atraso puberal (ex.: hipotireoidismo, hiperprolactinemia, doenças crônicas, anorexia nervosa) [1]
Conduta: tratamento direcionado à doença de base [1]
Expectativa: resolução do atraso puberal após o controle da causa primária [1]
Observação: na dificuldade de diferenciação entre ACCP e hipogonadismo hipogonadotrófico permanente por deficiência congênita de GnRH, a conduta terapêutica inicial é semelhante em ambos os casos [1]
Conduta expectante (Watchful Waiting)
Indicação: opção inicial adequada para a maioria dos pacientes com ACCP, por se tratar de condição transitória na maior parte dos casos [1][2]
Consiste em:
Monitorização regular, com exame a cada 6 a 12 meses [1][2]
Reasseguramento quanto à benignidade do quadro e à reversão futura, sem necessidade obrigatória de medicamentos [1][2]
Suporte psicológico ao adolescente e à família, quando necessário [1][2]
Reavaliação após 1 ano sem sinais de puberdade [2]:
Reavaliar gonadotrofinas e testosterona/estradiol
Discutir com paciente e família os riscos e benefícios da continuidade da conduta expectante versus curso curto de esteroides gonadais
Probabilidade de início espontâneo da puberdade no ano seguinte à consulta, sem tratamento (estudo de coorte retrospectivo) [2]:
Sexo masculino:
38% aos 13,5 anos
55% aos 14 anos
64% aos 15 anos
68% aos 16 anos
Queda para 48% aos 16,5 anos, associada a maior incidência de deficiência permanente de GnRH nesse subgrupo
Sexo feminino:
40% aos 12 anos
62% aos 13 anos
74% aos 15,5 anos
Critério de encaminhamento a endocrinologista pediátrico [2]:
Quando a terapia hormonal estiver sendo considerada
E/ou quando não houver sinais de puberdade até os 15 anos (sexo feminino) ou 16 anos (sexo masculino)
Indução com esteroides gonadais (curto prazo, ACCP suspeitado)
Objetivos [1]:
Induzir o aparecimento dos caracteres sexuais secundários
Reduzir o desconforto psicossocial
Promover o estirão puberal
Evitar fechamento precoce das epífises de crescimento
Critérios de seleção sugeridos pelo UpToDate para considerar curso curto de testosterona/estradiol [2]:
Ausência de desenvolvimento puberal aos 14 anos (sexo masculino) ou 13 anos (sexo feminino), após pelo menos 6 meses de monitorização; ou ausência de progressão puberal após 2 anos do início da puberdade
Distresse atribuído ao atraso puberal
Aconselhamento completo sobre todas as opções de manejo já realizado, com avaliação de que os benefícios do tratamento hormonal provavelmente superam os potenciais ônus da terapia
Exame obrigatório antes do início: radiografia de idade óssea basal, com monitorização subsequente [2]
Tratamento com testosterona (sexo masculino)
Cipionato de testosterona (Deposteron®) sol. inj. 100 mg/mL, via intramuscular [1]
Dose inicial, incrementos e frequência de aplicação: não padronizados na fonte; individualizados por endocrinologista pediátrico, com base na idade cronológica, na idade óssea, no estágio puberal e na resposta clínica e laboratorial ao longo do seguimento [1][2]
Ésteres de testosterona (propionato + fenilpropionato + isocaproato + decanoato de testosterona) (Durateston®) sol. inj. 250 mg/mL, via intramuscular [1]
Dose inicial, incrementos e frequência de aplicação individualizados por endocrinologista pediátrico, com base na idade cronológica, na idade óssea, no estágio puberal e na resposta clínica e laboratorial ao longo do seguimento [1][2]
Testosterona (cipionato ou enantato), formulação subcutânea [2]
Considerada como alternativa às formulações intramusculares, conforme disponibilidade e experiência do serviço [2]
Dose inicial, incrementos e frequência: não padronizados na fonte; individualizados por endocrinologista pediátrico [2]
Considerações:
Vias não indicadas de rotina para indução puberal: testosterona oral, transdérmica ou por implantes [1]
Classificação regulatória: substância anabolizante/hormonal sujeita a controle especial (Portaria SVS/MS nº 344/98, Lista C5); exige prescrição em Receita de Controle Especial, em duas vias, com retenção de uma via na farmácia
Monitorização durante o tratamento [1][2]:
Avaliação clínica periódica de virilização, crescimento linear e efeitos colaterais (acne, desconforto no local da aplicação)
Dosagem de testosterona, LH e FSH, e radiografia de idade óssea, conforme intervalo definido pelo especialista responsável
Crescimento testicular durante o tratamento sugere início de puberdade endógena, já que a testosterona exógena isolada não leva ao aumento testicular; nesses casos, a manutenção ou suspensão da testosterona exógena deve ser reavaliada pelo especialista [1][2]
Tratamento com estrogênio (sexo feminino)
Estrogênios equinos conjugados (ex.: Premarin®), via oral [1]
Dose inicial, incrementos e frequência de reavaliação: não padronizados na fonte; individualizados por endocrinologista pediátrico, com base na idade cronológica, na idade óssea, no estágio puberal e na resposta clínica e laboratorial ao longo do seguimento [1][2]
17 beta estradiol micronizado (ex.: Natifa®, Estrofem®, Estrell®), via oral [1]
Dose inicial, incrementos e frequência de reavaliação: não padronizados na fonte; individualizados por endocrinologista pediátrico [1][2]
17 beta estradiol, adesivo transdérmico (ex.: Systen®, Estradot®) [1]
Formulação preferencial, por facilitar a titulação de doses baixas e por apresentar menor risco de trombose em comparação à via oral [1][2]
Dose inicial, incrementos e frequência de reavaliação: não padronizados na fonte; individualizados por endocrinologista pediátrico [1][2]
Considerações:
Associação de progesterona:
Necessária a partir de aproximadamente 2 anos de uso de estrogênio, ou antes disso se houver sangramento de escape, para prevenir hipertrofia endometrial e induzir a menarca [1][2]
Opções: progesterona natural micronizada, acetato de medroxiprogesterona, ou contraceptivos orais combinados (estrogênio + progestágeno); escolha e posologia definidas pelo especialista responsável [1]
Monitorização durante o tratamento [1][2]:
Avaliação clínica de desenvolvimento mamário, crescimento e efeitos colaterais (náusea, irritação cutânea no local do adesivo, quando aplicável)
Dosagem de estradiol, LH e FSH, e radiografia de idade óssea, conforme intervalo definido pelo especialista responsável
Manejo do hipogonadismo permanente (reposição de longo prazo)
Indicação: confirmação de hipogonadismo permanente [1]
Objetivos da terapia com esteroides gonadais em longo prazo [1]:
Garantir adequado ganho e manutenção de massa óssea
Promover funcionamento sexual compatível com a vida adulta
Momento de início: objetivo inicial de aproximar o cronograma e o ritmo da puberdade endógena; nos pacientes diagnosticados na infância (ex.: síndrome de Turner), a indução pode iniciar quando não há desenvolvimento puberal nas idades típicas de início, por volta de 11 anos nas meninas e 12 anos nos meninos [2]
Medicações: as mesmas descritas para a indução de curto prazo [1][2]:
Cipionato de testosterona (Deposteron®) sol. inj. 100 mg/mL, IM, ou ésteres de testosterona (Durateston®) sol. inj. 250 mg/mL, IM, ou testosterona (cipionato ou enantato), formulação subcutânea (sexo masculino) [1][2]
Estrogênios equinos conjugados (Premarin®) VO, ou 17 beta estradiol micronizado (Natifa®, Estrofem®, Estrell®) VO, ou 17 beta estradiol adesivo transdérmico (Systen®, Estradot®), com progesterona cíclica associada quando indicado (sexo feminino) [1][2]
Posologia completa, apresentações e considerações de monitorização: ver blocos de "Tratamento com testosterona" e "Tratamento com estrogênio", nesta mesma seção
Titulação [2]:
Doses iniciais baixas, com titulação gradual ao longo de vários anos até doses de manutenção compatíveis com a vida adulta
Pacientes com puberdade já estagnada podem necessitar de doses iniciais mais altas
Todo o esquema de titulação, incluindo intervalos de aumento de dose e metas laboratoriais, deve ser individualizado e conduzido por endocrinologista pediátrico, devido à granularidade e ao risco de erro em regimes de titulação prolongada
Duração do tratamento [2]:
Sexo masculino: mantido ao longo da vida adulta
Sexo feminino: mantido ao menos até a idade típica da menopausa, com transição acompanhada pelo especialista
Monitorização
Durante a reposição com esteroides gonadais (ambos os sexos) [1]:
Avaliação clínica da velocidade de crescimento e progressão dos estágios de Tanner.
Idade óssea a cada 6 meses, para evitar progressão desproporcional.
Exames a cada 3 a 6 meses: função hepática, LH, FSH, esteroide gonadal (testosterona ou estrogênio), hemograma, glicemia e lipidograma.
Densitometria óssea anual.
Consulta com especialista em reprodução humana deve ser orientada em ambos os sexos, para discutir e orientar questões sobre fertilidade [1].
Durante o curso curto de indução, a supervisão deve ser realizada por endocrinologista pediátrico, com reavaliação clínica e laboratorial a cada 4 a 6 meses conforme descrito nos protocolos de testosterona e estrogênio acima [2].
Sinais de Alerta e Encaminhamento
No sexo masculino, a maioria dos casos de atraso puberal decorre de ACCP; deve se reconhecer os sinais de alerta que indicam necessidade de investigação de outras causas [1]:
Presença de micropênis, criptorquidia e hipospádia deve levantar a hipótese de hipogonadismo.
Falta de progressão espontânea da puberdade após 6 meses de tratamento com reposição hormonal.
No sexo feminino, o atraso puberal por ACCP é menos comum, devendo ser investigado com mais cautela [1].
O achado de gonadotrofinas elevadas indica necessidade de cariótipo com banda G, para afastar síndrome de Turner.
Indicação de encaminhamento a endocrinologista pediátrico [2]:
Terapia hormonal em consideração.
Ausência de sinais de puberdade até os 15 anos no sexo feminino ou 16 anos no sexo masculino.
Sintomas neurológicos, características sindrômicas, anosmia/hiposmia, falo pequeno, testículos pequenos ou criptorquidia.
Testículos não palpáveis ou com palpação alterada, com indicação de avaliação urológica.
Referências
[1] SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA. Departamento Científico de Endocrinologia. Como avaliar e tratar adolescentes com puberdade atrasada. Documento Científico, nº 14, 12 jan. 2022. Disponível em: https://www.sbp.com.br.
[2] BALASUBRAMANIAN, Ravikumar. Delayed puberty: Approach to evaluation and management. UpToDate. Revisão da literatura até jun. 2026; última atualização em 1 maio 2025. Disponível em: https://www.uptodate.com.
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