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Ácido Zoledrônico (zolendronato)

Nomes comerciais

  • Aclasta® (Sandoz), Zometa® (Novartis), Zolibbs®

Apresentações

  • Aclasta®: solução injetável 5 mg/100 mL, embalagem com 1 frasco de 100 mL, pronta para infusão [1]
  • Zometa®: solução para infusão 4 mg/100 mL, embalagem com 1 frasco de 100 mL, pronta para uso [2]
  • Zolibbs®: 4 mg/5 mL, injetável [3]
  • Genérico Eurofarma: 4 mg/5 mL, 1 frasco-ampola de 5 mL, solução concentrada para infusão [4]

Posologia

  • Adulto
    • Tratamento da osteoporose na pós-menopausa, osteoporose em homens, osteoporose induzida por glicocorticoides (tratamento e prevenção) e prevenção de fraturas após fratura de quadril: 5 mg IV uma vez ao ano [1][5]
    • Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa: 5 mg IV em dose única [1]
      • Divergência ANVISA/FDA: a ANVISA não fixa intervalo e orienta o retratamento por avaliação anual do risco de fratura e da resposta clínica; o FDA preconiza 5 mg a cada 2 anos [5]
    • Fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto: dose de ataque de vitamina D de 50.000 a 125.000 UI por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação (no estudo, cerca de 2 semanas antes); se indisponível, assegurar concentrações séricas adequadas de vitamina D [1][5]
    • Doença de Paget: 5 mg IV em dose única, prescrita por médico com experiência na doença [1][5]
      • Retratamento: nova infusão de 5 mg após 12 meses ou mais em caso de recaída; fosfatase alcalina sérica a cada 6 a 12 meses para orientar a decisão [1]
    • Duração na osteoporose: ótimo de uso não determinado; considerar suspensão em baixo risco de fratura após 3 anos e manter a terapia em alto risco; após interrupção, reavaliar o risco de fratura a cada 2 a 3 anos e reiniciar se necessário [1]
      • Divergência ANVISA/FDA: o FDA indica considerar a suspensão após 3 a 5 anos em baixo risco, com reavaliação periódica do risco após a interrupção [5]
    • Zometa® (oncologia): prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em metástases ósseas, 4 mg a cada 3 a 4 semanas, com cálcio oral 500 mg e vitamina D 400 UI por dia [2]
    • Zometa®: hipercalcemia induzida por tumor, 4 mg em infusão única [2]
    • Zometa®: prevenção de perda óssea por hormonioterapia, 4 mg a cada 3 meses (câncer de próstata) ou a cada 6 meses (câncer de mama) [2]
  • Pediátrico
    • Aclasta®: não recomendado abaixo de 18 anos por falta de dados de segurança e eficácia [1]; o FDA o considera não indicado, com uso apenas se o benefício superar o risco pela retenção óssea prolongada [5]
    • Zometa®: segurança e eficácia não estabelecidas; pode ser usado se o benefício superar o risco [2]
  • Administração
    • Infusão IV por linha independente, com respiro, em velocidade constante, por no mínimo 15 minutos; não misturar com outros medicamentos nem com soluções contendo cálcio ou outros cátions bivalentes [1][5]
    • Flush de 10 mL de soro fisiológico ao final da infusão [5]
    • Hidratar antes da infusão, em especial idosos e usuários de diurético; o FDA orienta ao menos 2 copos de líquido nas horas anteriores [1][5]
    • Paracetamol após a infusão reduz a reação de fase aguda [5]; a ANVISA cita paracetamol ou ibuprofeno, com redução de cerca de 50% dos sintomas [1]; como AINEs exigem cautela por nefrotoxicidade, ponderar o ibuprofeno em pacientes de risco renal (ver Interações) [1][5]
    • Se refrigerada, deixar atingir a temperatura ambiente; após aberta, a solução é estável por 24 horas entre 2 e 8 °C [1][5]
    • Suplementação de cálcio e vitamina D em osteoporose, se a ingestão alimentar for inadequada: ao menos 1.200 mg de cálcio e 800 a 1.000 UI de vitamina D por dia [5]
    • Na doença de Paget: vitamina D adequada e cálcio elementar de 500 mg duas vezes ao dia por ao menos 10 dias após a infusão [1]
      • Divergência ANVISA/FDA: o FDA recomenda 1.500 mg/dia de cálcio elementar em doses divididas e 800 UI de vitamina D, sobretudo nas 2 semanas seguintes [5]
    • Aclasta® e Zometa® têm o mesmo princípio ativo e não devem ser usados no mesmo paciente [1][2][5]
    • Zometa® 4 mg/100 mL: para doses reduzidas, retirar o volume indicado e repor com NaCl 0,9% ou glicose 5% [2]

Ajuste para Insuficiência Renal

  • Adulto
    • Aclasta®: contraindicado com ClCr < 35 mL/min ou insuficiência renal aguda; sem ajuste se ClCr ≥ 35 mL/min; calcular ClCr (Cockcroft-Gault) antes de cada dose [1][5]
    • Justificativa farmacocinética: ASC aumentada em cerca de 30 a 40% na insuficiência renal leve a moderada [1]; aumento médio de 15% com ClCr de 50 a 80 mL/min e de 43% com 30 a 50 mL/min [5]
    • Zometa® (exceto hipercalcemia tumoral), pela ClCr basal: > 60: 4,0 mg; 50 a 60: 3,5 mg; 40 a 49: 3,3 mg; 30 a 39: 3,0 mg [2]
    • Zometa® não recomendado com ClCr < 30 mL/min; creatinina sérica antes de cada dose, suspender se a função renal piorar e retomar na mesma dose quando a creatinina voltar a até 10% do basal [2]
    • Hipercalcemia tumoral: sem ajuste com creatinina < 4,5 mg/dL; acima disso, só após avaliação de risco e benefício [2]; a revisão orienta evitar o uso com creatinina > 4,5 mg/dL [6]
  • Pediátrico
    • Sem recomendação de ajuste renal; uso pediátrico não indicado [1][5]

Ajuste para Insuficiência Hepática

  • Adulto
    • Aclasta®: sem ajuste de dose [1]; o fármaco não é metabolizado no fígado, e não há dados clínicos nessa população [5]
    • Zometa®: dados limitados em insuficiência hepática grave, sem recomendação especial [2]
  • Pediátrico
    • Sem dados; uso pediátrico não indicado [1][5]

Classe

  • Bisfosfonato nitrogenado, inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos (ATC M05BA08) [1][2][3]

Farmacologia

  • Mecanismo de ação
    • Alta afinidade por osso mineralizado, com acúmulo em sítios de alto remodelamento; alvo molecular no osteoclasto: farnesil pirofosfato sintase [1][5]
    • Reduz o turnover ósseo ao nível da pré-menopausa: queda de cerca de 55% do b-CTx, 29% da fosfatase alcalina óssea e 52% do P1NP em 36 meses, sem redução progressiva com doses anuais repetidas [5]
    • Zometa®: propriedades antitumorais em estudos pré-clínicos (inibição da angiogênese, ação citostática e pró-apoptótica em células tumorais) [2]
  • Farmacocinética
    • Absorção: infusão IV, pico ao final da infusão, com queda a < 10% do pico em 4 horas e a < 1% em 24 horas [1]; dados obtidos em pacientes oncológicos, sem dados em osteoporose ou Paget [1][5]
    • Distribuição: rápida captação óssea; ligação a proteínas plasmáticas de 23 a 53% conforme a fonte [1][2][5]
    • Metabolismo: não é metabolizado e não inibe enzimas do CYP450 in vitro; sem metabólitos [1][2][5]
    • Eliminação: trifásica, com t½α de 0,24 h, t½β de 1,87 h e t½γ de 146 h; 39 ± 16% da dose na urina em 24 horas, e o restante, ligado ao osso, é liberado lentamente e excretado pelos rins; clearance total de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da dose [1][2]
    • O clearance renal acompanha a ClCr (cerca de 75% da ClCr) [1]
    • Idosos: farmacocinética não alterada pela idade [1][5]

Tipo de Receita

  • Venda sob prescrição médica, sem retenção de receita e fora do controle especial; uso restrito a estabelecimentos de saúde (Aclasta®) e a hospitais (Zometa®) [1][2]

Indicações

  • Aclasta® 5 mg
    • Tratamento da osteoporose na pós-menopausa, para reduzir fraturas de quadril, vertebrais e não vertebrais e aumentar a DMO [1][5]
    • Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa [1][5]
    • Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, em homens e mulheres; o FDA inclui essa população como de alto risco na indicação de tratamento da osteoporose [1][5]
    • Aumento da massa óssea em homens com osteoporose [1][5]
    • Tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides; o FDA restringe a prednisona ≥ 7,5 mg/dia com expectativa de uso por 12 meses ou mais [1][5]
    • Doença de Paget do osso; o FDA a indica com fosfatase alcalina ≥ 2 vezes o limite superior, sintomas ou risco de complicações [1][5]
  • Zometa® 4 mg
    • Hipercalcemia induzida por tumor (cálcio corrigido ≥ 12,0 mg/dL) [2]
    • Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em metástases ósseas [2]
    • Prevenção de perda óssea por hormonioterapia em câncer de próstata ou de mama [2]
    • A aprovação FDA para hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos consta na literatura de revisão [6]

Contraindicações

  • Hipocalcemia [1][5]
  • ClCr < 35 mL/min ou insuficiência renal aguda (Aclasta®) [1][5]
  • Hipersensibilidade ao ácido zoledrônico, a excipientes ou, na ANVISA, a qualquer bisfosfonato [1][2][5]
  • Gestantes e lactantes, na ANVISA [1][2] (detalhes em Gestação e Lactação)
  • Precauções relevantes
    • Hipocalcemia e distúrbios do metabolismo mineral (hipoparatireoidismo, cirurgia de tireoide ou paratireoide, má absorção, ressecção intestinal): tratar antes do início, com monitorização de cálcio, fósforo e magnésio; na doença de Paget, a hipocalcemia pós-infusão é risco significativo [1][5]
    • Desidratação: adiar a administração até a normovolemia; hidratar idosos e usuários de diurético [1][5]
    • Osteonecrose de mandíbula: exame oral antes de iniciar; evitar procedimentos dentários invasivos, em especial com fatores de risco como câncer, quimioterapia, antiangiogênicos e corticoide [1][5]
    • Fraturas atípicas de fêmur: investigar dor em coxa, quadril ou virilha [1][5]
    • Dor óssea, articular ou muscular grave e incapacitante: considerar suspender [1][5]
    • Broncoconstrição em pacientes asmáticos sensíveis a ácido acetilsalicílico [2][5]

Efeitos Adversos

  • Aclasta® (estudos clínicos)
    • Muito comum: pirexia [1]
    • Comuns: cefaleia, tontura, náusea, vômito, diarreia, mialgia, artralgia, dor óssea, dor lombar, dor em extremidades, síndrome gripal, calafrios, fadiga, astenia, dor, mal-estar [1]
    • Incomuns: gripe, nasofaringite, anemia, anorexia, insônia, letargia, parestesia, sonolência, tremor, síncope, conjuntivite, dor ocular, vertigem, hipertensão, rubor, tosse, dispneia, dispepsia, dor abdominal, refluxo, constipação, esofagite, boca seca, rash, hiperidrose, prurido, espasmos, aumento da creatinina, proteinúria, edema periférico [1]
    • Raros: uveíte, episclerite, irite [1]
    • Frequências no FDA (estudo de osteoporose pós-menopausa versus placebo): pirexia 17,9% (4,6%), artralgia 23,8% (20,4%), cefaleia 12,4% (8,1%), mialgia 11,7% (3,7%), dor em extremidade 11,3% (9,9%) [5]
    • Reação de fase aguda: febre 18%, mialgia 9%, sintomas gripais 8%, cefaleia 7% e artralgia 7%; ocorre nos primeiros 3 dias, resolve em até 3 dias (podendo chegar a 7 a 14) e diminui nas doses seguintes [5]
    • Fibrilação atrial: eventos totais 2,5% contra 1,9% com placebo; graves 1,3% contra 0,4% a 0,6% com placebo, conforme a fonte; mecanismo desconhecido [1][5]
    • Hipocalcemia: cerca de 0,2% com cálcio < 7,5 mg/dL na osteoporose, sem casos sintomáticos; na doença de Paget, cerca de 21% com cálcio < 8,4 mg/dL entre 9 e 11 dias após a infusão [5]
    • Elevação transitória da creatinina em até 10 dias: 1,8% contra 0,8% com placebo [1][5]
    • Osteonecrose de mandíbula: 1 caso por braço em 7.736 pacientes [1][5]
    • Pós-comercialização: anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, urticária, Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, esclerite, paroftalmia, hipofosfatemia, hipotensão, desidratação, osteonecrose de outros ossos, fraturas atípicas e insuficiência renal com diálise ou desfecho fatal [1][5]
  • Zometa® (estudos clínicos)
    • Muito comum: hipofosfatemia [2]
    • Comuns: anemia, cefaleia, parestesia, distúrbios do sono, conjuntivite, náusea, vômito, anorexia, constipação, hiperidrose, dor óssea, mialgia, artralgia, hipertensão, insuficiência renal, reação de fase aguda, pirexia, edema periférico, aumento de creatinina e ureia, hipocalcemia [2]
    • Incomuns: trombocitopenia, leucopenia, hipersensibilidade, tontura, disgeusia, tremores, ansiedade, visão turva, diarreia, estomatite, dispneia, tosse, rash, osteonecrose de mandíbula, hipotensão, insuficiência renal aguda, hematúria, proteinúria, hipomagnesemia, hipocalemia [2]
    • Raros: pancitopenia, angioedema, estado confusional, uveíte, doença pulmonar intersticial, bradicardia e arritmia secundárias à hipocalcemia, síndrome de Fanconi adquirida, hipercalemia, hipernatremia [2]
    • Muito raros: convulsão, hipoestesia e tetania secundárias à hipocalcemia [2]
    • Comprometimento renal: mieloma múltiplo 3,2%, câncer de próstata 3,1%, câncer de mama 4,3%, pulmão e outros tumores sólidos 3,2% [2]

Interações Medicamentosas

  • Farmacocinéticas
    • Sem estudos específicos; sem metabolismo e sem inibição de CYP450; deslocamento proteico improvável (ligação de 23 a 40%) [1]
    • Fármacos de excreção renal (ex.: digoxina): exposição aumentada na insuficiência renal; monitorar creatinina em pacientes de risco [1][5]
  • Farmacodinâmicas
    • Aminoglicosídeos: efeito aditivo na redução do cálcio sérico por período prolongado; cautela [1][2][5]
    • Diuréticos de alça e calcitonina (Zometa®): maior risco de hipocalcemia [2][5]
    • Nefrotóxicos (ex.: AINEs, ciclosporina) e diuréticos que causem desidratação: risco renal aumentado; cautela e hidratação [1][2][5][6]
    • Antiangiogênicos: maior incidência de osteonecrose de mandíbula (Zometa®) [2]
    • Outros bisfosfonatos: não associar, por efeito combinado desconhecido [2]
    • Talidomida: sem ajuste de dose nem alteração da farmacocinética (Zometa®) [2]

Gestação

  • ANVISA: categoria D; Aclasta® e Zometa® contraindicados na gravidez [1][2]
    • Sem dados em gestantes; em ratas, malformações externas, viscerais e esqueléticas a partir de 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes a exposição humana) e distocia a 0,01 mg/kg/dia; em coelhas, sem teratogenicidade, com toxicidade materna por hipocalcemia a 0,1 mg/kg/dia [1]
    • Risco teórico de dano fetal esquelético se a concepção ocorrer após o tratamento, pela liberação gradual do osso; mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez [1][5]
  • FDA: sem categoria de risco; dados em gestantes insuficientes; descontinuar quando a gravidez for reconhecida [5]
    • Em ratas, malformações e menor sobrevida fetal a partir de 2 vezes a dose humana (ASC); em coelhas, abortamento e mortalidade materna por hipocalcemia desde 0,04 vez a dose [5]

Lactação

  • ANVISA: Aclasta® contraindicado em lactantes e na doação de leite, com a afirmação de excreção no leite humano [1]; Zometa® não deve ser usado em lactantes, e a excreção no leite é desconhecida [2]
    • Divergência ANVISA/FDA: o FDA não encontrou dados sobre presença no leite, efeitos no lactente ou na produção de leite e orienta ponderar o benefício do aleitamento contra a necessidade materna [5]
  • Sem dados quantitativos de excreção (dose relativa infantil, razão leite/plasma); a revisão sugere considerar alternativa, sobretudo em recém-nascido ou prematuro [6]

Uso por Sonda Nasogástrica/Nasoenteral

  • Bulas ANVISA e FDA não abordam a via enteral [1][2][5].
  • Não há forma enteral nem oral do ácido zoledrônico: todas as apresentações são soluções exclusivas para infusão IV [1][2][5]. A sonda não é via de administração do fármaco, e o paciente sondado recebe a infusão IV pelas mesmas regras de qualquer outro.
  • Se outro bisfosfonato oral for considerado em paciente com sonda, trata-se de decisão separada: o uso por sonda costuma estar fora da bula, e a escolha da forma e do preparo deve passar por avaliação farmacêutica [9].

Fontes
[1] Bula do Profissional de Saúde. Aclasta® (ácido zoledrônico). Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda. Aprovada em 03/07/2026. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/
[2] Bula do Profissional de Saúde. Zometa® (ácido zoledrônico). Novartis Biociências S.A. Aprovada em 31/10/2022. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/
[3] Guia Farmacêutico HSL. Ácido zoledrônico. Disponível em: https://guiafarmaceutico.hsl.org.br/ácido-zoledrônico
[4] Bula do Paciente. Ácido zoledrônico 4 mg/5 mL. Eurofarma. Data de aprovação não informada na fonte. Disponível em: https://eurofarma.com.br/product/leaflet/patient/en/bula-acido-zoledronico.pdf
[5] U.S. Food & Drug Administration (FDA). FDA Label. Zoledronic Acid Injection 5 mg/100 mL (Meitheal Pharmaceuticals Inc.). Revised: 06/2026. Available at: https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/ui/search
[6] Greear EL, Patel P, Bankole AA. Zoledronate. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK585053/
[7] Major PP, Lipton A, Berenson J. Oral bisphosphonates. A review of clinical use in patients with bone metastases. Disponível em: https://pure.psu.edu/en/publications/oral-bisphosphonates-a-review-of-clinical-use-in-patients-with-bo/
[8] Ezra A, Golomb G. Administration routes and delivery systems of bisphosphonates for the treatment of bone resorption. 2000. Disponível em: https://cris.huji.ac.il/en/publications/administration-routes-and-delivery-systems-of-bisphosphonates-for/
[9] NHS Lothian. Medicines Administration (Section 2), Enteral Tube Feeding. Disponível em: https://services.nhslothian.scot/enteraltubefeeding/wp-content/uploads/sites/98/2022/12/Section-2-Medicines-Administration.pdf