Metformina

Nomes comerciais:

  • Glifage®, Glifage® XR (Merck S/A), Diglixx®, Diaformin®, Dimefor®, Formyn®, Glicefor®, Glicomet®, Glityfom®, Glygran®, Meglize®, Meformed®, Metglifor® XR, Metta® SR, Mytfor®, Mytfor® LP, Teutoformin®.

Apresentações:

  • Liberação convencional (comprimidos revestidos):
    • 500 mg — embalagens com 30 comprimidos
    • 850 mg — embalagens com 30 comprimidos
    • 1 g — embalagens com 30 comprimidos
  • Liberação prolongada (comprimidos de ação prolongada — XR/SR):
    • 500 mg — embalagens com 30 comprimidos
    • 750 mg — embalagens com 10 e 30 comprimidos
    • 850 mg — embalagens com 10 e 30 comprimidos
    • 1 g — embalagens com 10 e 30 comprimidos
  • As apresentações de 500 mg e 850 mg (comprimido convencional) estão disponíveis gratuitamente pelo Componente Básico da Assistência Farmacêutica (CBAF) nas Unidades Básicas de Saúde e pelo programa Farmácia Popular do Brasil

Posologia:

  • Adultos — liberação convencional: [1], [2]

    • Diabetes mellitus tipo 2:
      • Comprimidos de 500 mg: dose inicial de 1 comprimido duas vezes ao dia (café da manhã e jantar); se necessário, aumentar semanalmente de 1 comprimido até o máximo de 5 comprimidos/dia (2.500 mg), distribuídos em até 3 tomadas
      • Comprimidos de 850 mg: dose inicial de 1 comprimido no café da manhã; se necessário, aumentar a cada 2 semanas até o máximo de 3 comprimidos/dia (2.550 mg), distribuídos em 3 tomadas
      • Dose máxima adulto: 2.550 mg/dia
    • Diabetes mellitus tipo 1 (complemento à insulinoterapia):
      • Dose inicial de 500 mg ou 850 mg, 2 a 3 vezes ao dia; a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia
    • Pré-diabetes:
      • Dose inicial de 500 mg uma vez ao dia, no café da manhã; aumentar gradualmente a critério médico
    • Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP):
      • Dose habitual: 1.000 a 1.500 mg/dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg), divididos em 2 ou 3 tomadas; iniciar com 500 mg/dia e aumentar 500 mg a cada semana
      • Em alguns casos: 850 mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700–2.550 mg/dia); para apresentação de 1 g: 1 a 2 comprimidos/dia

  • Adultos — liberação prolongada (XR): [1], [2]

    • Diabetes mellitus tipo 2:
      • Glifage® XR 500 mg: dose inicial de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar; aumentar a cada 2 semanas até o máximo de 4 comprimidos (2.000 mg) no jantar; caso o controle não seja alcançado, pode-se dividir em 2 comprimidos no café da manhã e 2 no jantar
      • Glifage® XR 750 mg: dose inicial de 1 comprimido no jantar; aumentar a cada 2 semanas até o máximo de 3 comprimidos (2.250 mg) no jantar; caso necessário, dividir em 1 no café da manhã e 2 no jantar
      • Glifage® XR 850 mg: dose inicial de 1 comprimido no jantar; aumentar a cada 2 semanas até o máximo de 3 comprimidos (2.550 mg) no jantar; caso necessário, dividir em 1 no café da manhã e 2 no jantar
      • Glifage® XR 1 g: apresentação de manutenção para pacientes já em uso de 1.000 ou 2.000 mg; dose máxima de 2 comprimidos (2.000 mg) uma vez ao dia no jantar, ou dividido em 1 no café da manhã e 1 no jantar
      • Dose máxima adulto: 2.550 mg/dia
    • Diabetes mellitus tipo 1 (complemento à insulinoterapia):
      • Dose inicial de 1 comprimido de 500 mg ou 750 mg uma vez ao dia no café da manhã; ajustar insulina conforme glicemia
    • Pré-diabetes:
      • Dose inicial de 500 mg uma vez ao dia no café da manhã; aumentar gradualmente a critério médico
    • Síndrome dos Ovários Policísticos:
      • Habitual: 1.000 a 1.500 mg/dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg XR); iniciar com 500 mg/dia, aumentar 500 mg a cada semana

  • Pediátrico (acima de 10 anos) — apenas liberação convencional: [2]

    • Indicado exclusivamente para diabetes mellitus tipo 2
    • A formulação de liberação prolongada (Glifage® XR) não tem uso recomendado em crianças e adolescentes por ausência de dados
    • Comprimidos de 500 mg: dose inicial de 1 comprimido por dia; aumentar semanalmente conforme necessidade; dose máxima diária: 2.000 mg
    • Comprimidos de 850 mg: dose inicial de 1 comprimido no café da manhã; dose máxima diária: 2.000 mg
    • Comprimidos de 1 g: podem ser utilizados; dose máxima diária: 2.000 mg
    • Recomenda-se acompanhamento cuidadoso do crescimento e da puberdade, especialmente no período pré-puberal
    • Atenção especial para crianças entre 10 e 12 anos, grupo com dados clínicos limitados (apenas 15 crianças incluídas nos estudos controlados)
    • Não indicado para crianças abaixo de 10 anos

  • Administração: [1], [2]

    • Via oral, administrado durante ou após as refeições (para reduzir efeitos gastrointestinais)
    • Os comprimidos não devem ser partidos, mastigados ou triturados — devem ser deglutidos inteiros
    • A formulação XR deve ser administrada preferencialmente no jantar; a absorção é aumentada em aproximadamente 60–70% quando administrada com alimentos
    • Iniciar sempre com a menor dose eficaz, com aumento gradual para melhor tolerabilidade gastrointestinal
    • Em caso de dose esquecida: não duplicar a dose seguinte; tomar normalmente na próxima dose programada
    • Os componentes do revestimento dos comprimidos XR podem aparecer nas fezes como uma massa mole — isso é normal e não afeta a eficácia

Ajuste para insuficiência renal:

  • Adulto: [1], [2], [3]

    • Avaliar a Taxa de Filtração Glomerular estimada (TFGe) antes de iniciar o tratamento e periodicamente durante o uso
    • TFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m²: sem restrição de uso; monitorar função renal anualmente (com maior frequência em idosos)
    • TFGe entre 45–59 mL/min/1,73 m²:
      • A metformina pode ser utilizada; avaliar risco/benefício
      • Monitoramento da função renal a cada 3–6 meses
      • Dose inicial recomendada: 500 mg ao dia; dose máxima diária: 1.000 mg
    • TFGe entre 30–44 mL/min/1,73 m²:
      • Uso somente na ausência de outras condições que aumentem o risco de acidose lática
      • Monitoramento da função renal a cada 3 meses
      • Dose inicial: 500 mg ao dia; dose máxima: 1.000 mg/dia
      • Obs.: para a formulação XR, não usar mais de 1.000 mg/dia em pessoas com TFGe 30–45 mL/min/1,73 m²
    • TFGe entre 30–45 mL/min/1,73 m²: se TFGe cair abaixo de 45 mL/min/1,73 m², reavaliar continuamente a relação risco/benefício
    • TFGe < 30 mL/min/1,73 m²: contraindicado — suspender imediatamente
    • Exames com contraste iodado: [1], [2], [4]
      • Suspender 48 horas antes do exame em pacientes com TFGe < 45 mL/min/1,73 m² (contraste IV) ou TFGe < 60 mL/min/1,73 m² (contraste intra-arterial)
      • Retomar somente após 48 horas do exame e após reavaliação da função renal
      • Descontinuar também em pacientes com TFGe 30–60 mL/min/1,73 m², doença hepática, insuficiência cardíaca ou alcoolismo, independentemente da via de administração do contraste
    • Cirurgias eletivas de grande porte: suspender 48 horas antes; retomar após 48 horas da cirurgia ou do reinício da alimentação, somente após reavaliação da função renal [1], [2]

  • Pediátrico: [1], [2]

    • As bulas disponibilizadas não contemplam recomendações específicas de ajuste de dose para insuficiência renal na população pediátrica. Recomenda-se cautela e monitoramento rigoroso da função renal, com aplicação dos mesmos princípios orientadores adotados para adultos.

Ajuste para insuficiência hepática:

  • Adulto: [1], [2], [3]

    • O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática é contraindicado pela bula brasileira (ANVISA) e não recomendado pelo label americano (FDA)
    • A insuficiência hepática compromete o clearance do lactato, elevando seus níveis sanguíneos e, consequentemente, aumentando o risco de acidose lática
    • Não foram realizados estudos farmacocinéticos de metformina em pacientes com comprometimento hepático
    • Pacientes com doença hepática clínica ou laboratorial não devem fazer uso do medicamento

  • Pediátrico: [1], [2]

    • As bulas fornecidas não apresentam dados específicos sobre ajuste de dose em crianças com insuficiência hepática. Por analogia aos adultos, o uso deve ser evitado nessa população.

Classe:

  • Antidiabético oral da família das biguanidas; agente antihiperglicêmico [1], [2]

Farmacologia:

  • Mecanismo de ação: [1], [2], [4]

    • A metformina reduz a produção hepática de glicose (principal mecanismo), diminuindo tanto a glicemia basal quanto a pós-prandial
    • Aumenta a captação e utilização muscular periférica da glicose, em parte pelo aumento da sensibilidade à insulina
    • Altera o metabolismo intestinal da glicose: aumenta a captação a partir da circulação e reduz a absorção a partir dos alimentos
    • Aumenta a liberação intestinal de GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1) e diminui a reabsorção de ácidos biliares
    • Altera o microbiota intestinal
    • Não estimula a secreção de insulina, não tendo ação hipoglicemiante intrínseca — não causa hipoglicemia em monoterapia
    • Reduz a hiperinsulinemia basal; em associação com insulina, reduz a necessidade desta
    • Alguns efeitos ocorrem por meio da ativação da via da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK) e do eixo intestino-cérebro-fígado
    • Pode melhorar o perfil lipídico em pacientes com hiperlipidemia
    • Associada à estabilização ou modesta perda de peso corporal
    • Eficácia clínica: reduz a glicemia de jejum em 60–70 mg/dL e a HbA1c em 1,5–2% [4]

  • Farmacocinética — liberação convencional: [2]

    • Absorção: Tmax de 2,5 horas (variação: 1,5–3,5 h); biodisponibilidade absoluta de ~50–60% em indivíduos saudáveis; a fração não absorvida excretada nas fezes é de 20–30%; a absorção é saturável e não linear; nas doses recomendadas, as concentrações plasmáticas em estado estacionário são atingidas em 24–48 horas e geralmente permanecem abaixo de 1 mcg/mL; a ingestão de alimentos reduz o Cmax em ~40% e a AUC em ~25% para a dose de 850 mg, com prolongamento de ~35 minutos no Tmax
    • Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas negligenciável; distribuída nos eritrócitos (compartimento secundário de distribuição); volume de distribuição médio: 63–276 L
    • Metabolismo: sem metabolismo hepático; excretada inalterada na urina; nenhum metabólito identificado em humanos
    • Eliminação: clearance renal > 400 mL/min (filtração glomerular + secreção tubular ativa); meia-vida de eliminação plasmática: ~6,5 horas; em insuficiência renal, o clearance diminui proporcionalmente ao clearance de creatinina, com prolongamento da meia-vida e aumento dos níveis plasmáticos

  • Farmacocinética — liberação prolongada (XR): [1]

    • Tmax de 7 horas para a formulação 500 mg XR (vs. 2,5 h da formulação convencional), conferindo absorção mais lenta e prolongada
    • Para Glifage® XR 750 mg (dose única de 1.500 mg): Cmax médio de 1.193 ng/mL atingido em média em 5 horas (variação: 4–12 h)
    • A AUC de 2.000 mg XR uma vez ao dia é similar à de 1.000 mg de liberação imediata duas vezes ao dia
    • A absorção da formulação XR é aumentada em ~60% (AUC) e ~30% (Cmax) quando administrada com alimentos; a composição da refeição não altera a absorção
    • Não há acúmulo significativo após administração repetida de até 2.000 mg/dia

  • Populações especiais: [2], [3]

    • Em idosos, o clearance total é reduzido e a meia-vida é prolongada, principalmente em decorrência da redução da função renal; monitoramento mais frequente da função renal é recomendado
    • Em pacientes pediátricos (dose múltipla de 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias): Cmax e AUC reduzidos em ~33% e ~40%, respectivamente, em relação a adultos — relevância clínica limitada, pois a dose é titulada individualmente
    • Nenhum estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática

Indicações:

  • Adultos e pediátrico acima de 10 anos: [1], [2]

    • Diabetes mellitus tipo 2 (não dependente de insulina), isoladamente ou em combinação com outros antidiabéticos orais (como sulfonilureias)

  • Exclusivamente em adultos: [1], [2]

    • Diabetes mellitus tipo 1 (dependente de insulina), como complemento à insulinoterapia em casos de diabetes instável ou insulino-resistente (os benefícios clínicos desta combinação não foram formalmente estabelecidos)
    • Prevenção do diabetes mellitus tipo 2 em pacientes com sobrepeso (IMC ≥ 24 kg/m² ou ≥ 22 kg/m² em asiáticos) com pré-diabetes (IGT e/ou IFG e/ou HbA1c aumentada), e pelo menos um fator de risco adicional (hipertensão arterial, idade > 40 anos, dislipidemia, história familiar de diabetes ou de diabetes gestacional), nos quais a modificação intensiva do estilo de vida isoladamente não proporcionou controle glicêmico adequado
    • Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

Contraindicações:

  • Hipersensibilidade ao cloridrato de metformina ou a qualquer excipiente da formulação [1], [2], [3]
  • Qualquer tipo de acidose metabólica, incluindo acidose lática e cetoacidose diabética (com ou sem coma) [1], [2], [3], [4]
  • Pré-coma diabético [1], [2]
  • Insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²) [1], [2], [3], [4]
  • Insuficiência hepática [1], [2]
  • Condições agudas ou crônicas capazes de provocar hipóxia tecidual: [1], [2]
    • Insuficiência cardíaca congestiva instável ou aguda [1], [2], [4]
    • Insuficiência respiratória
    • Infarto recente do miocárdio
    • Choque (qualquer etiologia)
  • Condições agudas com potencial para alterar a função renal: desidratação grave, infecção grave [1], [2]
  • Intoxicação alcoólica aguda e alcoolismo [1], [2]
  • Uso concomitante com meios de contraste iodados IV em pacientes com TFGe < 45 mL/min/1,73 m², ou intra-arteriais em pacientes com TFGe < 60 mL/min/1,73 m² (suspender 48 horas antes) [1], [2]
  • Cirurgias eletivas de grande porte (suspender 48 horas antes) [1], [2]
  • Pacientes com doenças mitocondriais conhecidas ou suspeitas (síndrome MELAS, DSHM) — uso não recomendado pelo risco de exacerbação da acidose lática e complicações neurológicas [1], [2]
  • Lactação — conforme a Diretriz SBD 2025 [4]
  • Não indicado para crianças abaixo de 10 anos [2]

Efeitos Adversos:

  • Muito comuns (> 1/10): [1], [2]

    • Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência — ocorrem mais frequentemente no início do tratamento; regridem espontaneamente na maioria dos casos e são minimizados com o aumento gradual da dose e administração junto às refeições
    • Obs.: a formulação XR apresenta menor incidência desses efeitos gastrointestinais em comparação à formulação de liberação imediata (< 10% vs. > 10%) [4]

  • Comuns (> 1/100 e < 1/10): [1], [2], [3]

    • Deficiência de vitamina B12: redução dos níveis séricos observada em ~7% dos pacientes em ensaios clínicos; pode estar associada a anemia megaloblástica; é rapidamente reversível com a descontinuação ou suplementação de B12; o risco aumenta com a dose, a duração do tratamento e em pacientes com fatores de risco pré-existentes; monitorar os níveis séricos de B12 anualmente
    • Distúrbios do paladar (disgeusia, sabor metálico)
    • Constipação, distensão abdominal, dispepsia/azia, flatulência, tontura e cefaleia

  • Muito raros (< 1/10.000): [1], [2]

    • Acidose lática: complicação grave e potencialmente fatal; ocorre principalmente em pacientes com fatores de risco; caracterizada por pH sanguíneo < 7,35, lactato plasmático > 5 mmol/L, aumento do hiato aniônico e da relação lactato/piruvato; sintomas: dispneia, dor abdominal, hipotermia, mialgia, astenia, sonolência, podendo evoluir para coma; tratamento: interrupção imediata da metformina e hemodiálise em ambiente hospitalar
    • Reações cutâneas: eritema, prurido, urticária
    • Alterações nos testes de função hepática ou hepatite (reversíveis com a descontinuação); no pós-comercialização: lesão hepática colestática, hepatocelular e mista [3]

Gestação:

  • ANVISA: [1], [2]

    • Categoria de risco B
    • Uma quantidade limitada de dados sobre o uso de metformina em mulheres grávidas não indica aumento do risco de anomalias congênitas
    • Estudos em animais não demonstraram efeitos prejudiciais à gestação, ao desenvolvimento embrionário ou fetal, à parturição ou ao desenvolvimento pós-natal
    • Recomendação: ao planejar uma gravidez e durante o período gestacional, recomenda-se que o pré-diabetes e o diabetes não sejam tratados com metformina; em pacientes com diabetes, a insulina deve ser utilizada para manter os níveis glicêmicos próximos do normal, visando reduzir o risco de malformações fetais associadas à hiperglicemia
    • Diabetes não controlado na gestação está associado a aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal

  • FDA: [3]

    • O FDA não adota mais categorias de risco na gestação
    • Dados publicados de estudos pós-comercialização não estabeleceram associação clara entre o uso de metformina durante a gravidez e defeitos congênitos maiores, aborto espontâneo ou desfechos maternos/fetais adversos; as limitações metodológicas (tamanho amostral reduzido, grupos comparadores inconsistentes) impedem conclusões definitivas
    • Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando metformina foi administrada a ratas e coelhas grávidas em doses de até 2 e 5 vezes a dose clínica de 2.550 mg (com base na superfície corporal), respectivamente; foi demonstrada passagem parcial da metformina pela barreira placentária
    • Risco materno-fetal do diabetes não controlado: cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, natimortalidade, macrossomia fetal e defeitos congênitos maiores (risco de 6–10% em mulheres com HbA1c > 7% no pré-gestacional, podendo chegar a 20–25% com HbA1c > 10%)
    • Os benefícios e riscos do uso de metformina na gestação devem ser ponderados individualmente

Lactação:

  • A metformina é excretada no leite humano em quantidades muito pequenas; a dose estimada que chega ao lactente corresponde a aproximadamente 0,11–1% da dose materna ajustada pelo peso, com relação leite/plasma variando entre 0,13 e 1 [3]
  • Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados nos estudos disponíveis; contudo, os dados são limitados quanto ao tamanho amostral e à coleta de eventos adversos em lactentes [3]
  • Recomendação da bula brasileira (ANVISA): a amamentação não é recomendada durante o tratamento com metformina; deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar a metformina, levando em conta os benefícios do aleitamento materno, a importância do medicamento para a mãe e o risco potencial ao lactente [1], [2]
  • A Diretriz SBD 2025 elenca a lactação como contraindicação à metformina [4]
  • Label americano (FDA): os benefícios do aleitamento materno devem ser considerados em conjunto com a necessidade clínica materna e os potenciais efeitos adversos ao lactente [3]

Fontes:

[1] Bula do Profissional de Saúde. Glifage® XR (cloridrato de metformina). Merck S/A. Aprovada em 06/06/2025. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/

[2] Bula do Profissional de Saúde. Glifage® (cloridrato de metformina). Merck S/A. Aprovada em 03/02/2026. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/

[3] U.S. Food & Drug Administration (FDA). FDA Label. Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets. Revised: 7/2023. Available at: https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/ui/search

[4] Ruy Lyra, Fernando Valente, Luciano Albuquerque, Saulo Cavalcanti, Marcos Tambascia, Wellington S. Silva Júnior e Marcello Casaccia Bertoluci. Manejo da Terapia Antidiabética no DM2. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2025). DOI: 10.29327/5660187.2025-14, ISBN: 978-65-5941-367-6.